《npj Dementia》：Ensuring access to Tau-Targeting therapies for MAPT frontotemporal dementia: patient community priorities for regulators and industry
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MAPT额颞叶痴呆（FTD）是一种由基因突变导致tau蛋白聚集的罕见且破坏性的神经退行性疾病。本文件概述了非营利性患者倡导组织Cure MAPT FTD于2025年5月23日在患者倾听会议中向美国食品药品监督管理局（FDA）提出的七项关键请求，内容涉及针对MA
MAPT额颞叶痴呆（FTD）是一种由基因突变导致tau蛋白聚集的罕见且破坏性的神经退行性疾病。本文件概述了非营利性患者倡导组织Cure MAPT FTD于2025年5月23日在患者倾听会议中向美国食品药品监督管理局（FDA）提出的七项关键请求，内容涉及针对MAPT FTD患者的临床试验设计和Tau靶向疗法的批准。这些建议基于一项覆盖美国30个州、英国和加拿大的社区调查（44名患者、无症状突变携带者和护理伙伴），反映了将生活经验转化为可操作的监管和试验设计优先事项。作为全球倡导者，研究人员强调需要扩大临床试验资格、将护理伙伴纳入试验流程，并考虑所有罕见遗传性痴呆及其他小患者人群罕见疾病的自然史数据。这些建议旨在加速MAPT FTD患者以及未来将不可避免地罹患该病的无症状突变携带者获得治疗的机会，为受此病影响的家庭带来希望。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
额颞叶痴呆（FTD）是一种罕见且破坏性的神经退行性疾病，其中由微管相关蛋白tau（MAPT）基因突变引起的MAPT相关FTD（MAPT FTD）具有常染色体显性遗传特征，tau蛋白聚集是其核心病理机制。尽管tau病理学也存在于阿尔茨海默病（AD）、进行性核上性麻痹（PSP）等疾病中，且Tau靶向治疗具有跨疾病转化潜力，但MAPT FTD在临床试验中严重代表性不足。自1998年发现MAPT基因以来，仅有一项小型干预性试验在MAPT突变携带者中开展并提前终止，目前尚无FDA批准的治疗方法。患者通常在40-50岁发病，面临几乎完全外显的疾病风险，却无法获得可能改变病程的干预措施。受影响的家庭迫切需要监管机构与行业采取行动，加速治疗的可及性。
**研究目的与意义**
在此背景下，非营利性患者倡导组织Cure MAPT FTD于2025年5月23日向美国食品药品监督管理局（FDA）申请并举行了患者倾听会议，旨在将患者社区的生活经验转化为可操作的监管和临床试验设计优先事项。该研究通过社区调查收集了44名患者、无症状突变携带者和护理伙伴的观点，并总结了七项关键建议。这些建议不仅针对FDA，也面向行业赞助商、学术研究者、保险提供者及政策制定者，旨在加速MAPT FTD患者及无症状携带者获得Tau靶向疗法的机会，为罕见遗传性痴呆的治疗开发提供以患者为中心的范式。该论文发表于《npj Dementia》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用社区调查方法，由Cure MAPT FTD执行团队于2025年初设计并在线分发，面向其全球家庭网络。调查对象包括44名MAPT FTD社区成员，涵盖症状患者、无症状突变携带者及护理伙伴，来自美国30个州、英国和加拿大。调查内容涵盖三个方面：诊断与研究参与经历、临床试验参与意愿及风险承受水平、优先治疗症状。数据以定量汇总和定性摘录方式呈现，并用于制定七项建议。此外，研究人员通过倾听会议（约35名FDA工作人员参与）结合社区成员亲身证词，向监管机构直接传达优先级。
**研究结果**
**社区调查结果（Community survey findings）**
通过社区调查发现：70.5%的受访者表示自己或亲人已参与FTD研究，主要研究包括ALLFTD和GENFI等纵向观察项目。在风险承受方面，52.3%的受访者愿意承担“中等”风险，20.5%愿意承担“高”风险，合计72.8%的社区成员表现出高度动机参与治疗开发。关于临床试验参与的重要性，大多数受访者认为“极其重要”，支持扩大MAPT FTD患者及无症状携带者的试验资格。优先治疗症状方面，56.8%的受访者选择了去抑制与社交不当行为、判断力受损、原发性进行性失语与语言衰退，其次为淡漠、共情丧失、强迫行为及记忆障碍。
**扩展Tau疗法的适应症标签（Expand indication labeling for Tau-based therapies）**
研究人员呼吁FDA允许赞助商在AD的Tau靶向治疗获批后，将适应症标签扩展至MAPT FTD，因tau病理在两者间共享，可加速患者获得治疗，无需额外试验。
**将护理伙伴纳入临床试验流程（Include care partners in the clinical trial process）**
由于MAPT FTD患者常存在认知和行为障碍，需将护理伙伴纳入知情同意及试验程序，并考虑远程监测、减少旅行负担等措施，以反映患者真实体验。
**扩大临床试验以纳入MAPT FTD患者及无症状携带者（Expand clinical trials to include MAPT FTD patients and asymptomatic carriers）**
鉴于Tau靶向治疗在AD临床前模型中的潜力，以及共享病理机制，扩大试验可提供跨tau蛋白病的疗效数据，社区调查结果支持这一需求。
**利用自然史数据替代对照组（Use natural history data to replace control groups in trials）**
由于MAPT FTD的罕见性，随机对照试验（RCT）招募困难，而ALLFTD和GENFI等纵向研究已积累大量自然史数据，可用作历史对照，减少安慰剂组暴露，加速审批。
**在临床试验中纳入无症状突变携带者（Include asymptomatic mutation carriers in clinical trials）**
由于MAPT突变具有高外显性，许多个体在症状出现前已知遗传风险，社区强烈希望早期干预，因此应纳入无症状携带者，类似遗传性AD试验。
**风险承受与患者意愿（Risk tolerance and patient willingness）**
调查显示52.3%和20.5%的受访者分别愿意承担中等和高风险，这为赞助商设计试验和FDA制定资格标准提供了依据。
**在缺乏疾病修饰疗法时处理症状（Addressing symptoms in the absence of disease-modifying therapies）**
患者和护理伙伴最优先治疗的症状为去抑制、判断力受损和原发性进行性失语，针对这些症状的疗法可在疾病修饰疗法开发期间改善患者生活质量。
**结论与讨论**
推进MAPT FTD的有效Tau靶向治疗需要试验设计深思熟虑地应对罕见病的独特挑战。在每一个阶段纳入患者视角，可确保研究既科学严谨又对受影响的个体有意义。2025年5月的患者倾听会议吸引了来自17个办公室和4个FDA中心的约35名工作人员，显示出跨中心对单基因tau蛋白病监管问题的兴趣。Cure MAPT FTD在会议后继续与行业赞助商、学术研究者及患者倡导伙伴合作，并计划跟踪这些建议的实施情况。通过将创新治疗策略与强有力的患者参与相结合，该领域可加速开发真正满足MAPT FTD社区需求的治疗方法。最终，这种综合方法为以患者为中心且具有转化影响力的罕见病研究提供了范式。
