《Endocrine》：Peripheral blood cell counts as correlates of insulin sensitivity in children and youth with type 1 diabetes: A retrospective study from western India
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**摘要**
**背景** 1型糖尿病 mellitus (T1DM) 是一种依赖外源性胰岛素治疗的胰岛素依赖性糖尿病。部分T1DM个体可出现胰岛素敏感性降低，这一现象常被称为“双糖尿病”，并与并发症风险增加相关。T1DM中双糖尿病的病理生理机制尚不明确。
**摘要**
**背景** 1型糖尿病 mellitus (T1DM) 是一种依赖外源性胰岛素治疗的胰岛素依赖性糖尿病。部分T1DM个体可出现胰岛素敏感性降低，这一现象常被称为“双糖尿病”，并与并发症风险增加相关。T1DM中双糖尿病的病理生理机制尚不明确。研究人员假设，T1DM中外周血的变化可能作为细胞相关标志物，为双糖尿病的发展提供见解。
**方法** 在印度西部一家三级医疗中心开展了一项回顾性研究（N = 343）。使用T1DM冠状动脉钙化（CACTI）方程计算估算胰岛素敏感性（eIS）评分。采用偏相关、单变量及多元回归分析eIS与血常规各组分（淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、红细胞及血红蛋白）之间的关联。此外，还进行了分层多元回归分析，以评估eIS与年龄、性别和体质指数（BMI）的关联。
**结果** 在T1DM儿童及青少年中，外周血细胞计数与eIS相关。在BMI、年龄和性别分层中，嗜酸性粒细胞持续显示出与eIS的中等至中度正相关，而单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板则显示出因亚组而异的负相关。在总体队列中，中性粒细胞和淋巴细胞表现出统计学显著但程度极小的负相关。
**讨论** 双糖尿病的发展可能独立于肥胖而发生，观察到的细胞模式与非肥胖人群中的报道相似。需要进行更大规模的研究以确认这些发现，并识别T1DM中胰岛素敏感性下降的群体特异性细胞相关标志物。
图形摘要
**论文解读：1型糖尿病儿童及青少年外周血细胞计数与胰岛素敏感性的关联研究**
**一、研究背景与问题提出**
1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）是一种以胰岛素缺乏为特征的代谢性疾病，患者需依赖外源性胰岛素治疗。部分T1DM患者会出现胰岛素敏感性降低，这一现象被称为“双糖尿病”（double diabetes），与糖尿病并发症风险增加密切相关。然而，目前对于双糖尿病缺乏统一的诊断定义和标准化截断值，其患病率估计因采用标准不同而差异较大。
胰岛素敏感性（insulin sensitivity, IS）的金标准测量方法是高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（hyperinsulinemic euglycemic clamp, HEC），但该方法具有侵入性和高成本等局限性。因此，临床上常采用替代性指标，如T1DM中的估算胰岛素敏感性（estimated insulin sensitivity, eIS）评分。在非T1DM人群中，胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）常通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance, HOMA-IR）等间接标志物进行估算，并已发现其与多种血液学参数相关，包括总白细胞计数、中性粒细胞、红细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及血小板/淋巴细胞比值（PLR）等。新发T1DM儿童中也观察到了血常规各组分的定量变化，但关于双糖尿病与外周血细胞组成变化之间关联的研究仍然缺乏。
既往研究表明，嗜酸性粒细胞与胰岛素敏感性呈正相关，与胰岛素抵抗呈负相关；而单核细胞计数减少和中性粒细胞计数增加与成人T1DM患者的胰岛素抵抗相关；血小板也参与了T1DM中的胰岛素抵抗和血栓炎症过程。然而，这些关联是否存在于T1DM儿童及年轻成人中仍不清楚。此外，胰岛素抵抗具有年龄和性别差异，在青春期女性中更为普遍，且T1DM中低BMI和正常BMI儿童也可能出现胰岛素抵抗。因此，有必要开展考虑年龄、性别和BMI影响的分层分析。据研究人员所知，目前缺乏针对T1DM儿童血常规与胰岛素敏感性关联、并经年龄、性别和BMI校正的数据。研究人员假设T1DM中血常规各组分的系统性变化与胰岛素敏感性相关，且年龄、性别和BMI等因素会影响这些关联。这些关联可能为阐明T1DM及其亚群中胰岛素敏感性下降的机制提供细胞层面的相关标志物。
**二、研究设计与方法**
本研究是在印度马哈拉施特拉邦西部一家三级医疗中心（Sweetlings队列）开展的回顾性观察研究，纳入5至25岁的T1DM患者。研究人员排除了伴有甲状腺功能减退、其他自身免疫性疾病、糖尿病并发症、服用二甲双胍及数据缺失的参与者，最终保留343份有效记录。T1DM诊断依据国际儿童青少年糖尿病协会（ISPAD）指南，基于临床特征及自身抗体检测。
研究提取了血常规七项组分（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、红细胞、血红蛋白和血小板）及年龄、性别、BMI和糖尿病病程（duration of diabetes, DoD）四项协变量数据。eIS评分依据CACTI方程计算，该方程纳入甘油三酯浓度、每日胰岛素用量（单位/kg）、舒张压和腰围。使用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性，Spearman等级相关分析确认eIS与胰岛素剂量的反向关系以验证eIS的实用性。研究采用Spearman偏相关分析（校正年龄、性别、DoD和BMIZ）、残差化单变量回归及多元回归分析各血常规组分与eIS的关联，并进行按年龄、性别和BMI分层的多元回归分析。效应量以f2评估，分为微小（<0.02）、中等（0.02-0.15）、中度（0.15-0.35）和较大（>0.35）。
**三、主要研究结果**
**3.1 队列特征**
最终纳入343例T1DM患者，中位年龄13岁（范围5-25岁），中位糖尿病病程5.2年（10天-19.2年）。队列构成：儿童116例（33.8%）、青少年170例（49.6%）、年轻成人57例（16.6%）；女性178例、男性165例。BMI分层显示：低BMI 32例（9.4%）、正常BMI 296例（86.3%）、超重和肥胖15例（4.3%）。所有血常规组分中位数均在预期参考范围内。eIS中位数为3.9（范围1-10.4），并随年龄增长逐步下降，但性别和BMI组间无显著差异。
**3.2 eIS与血常规组分的相关性及回归分析**
Spearman相关分析显示，在校正年龄、性别和BMIZ后，中性粒细胞（rs=-0.1，p<0.01）、淋巴细胞（rs=-0.1，p<0.05）和血小板（rs=-0.12，p<0.05）与eIS呈低度显著负相关。单变量回归模型中，中性粒细胞（B=-0.2，95%CI:-0.3至-0.03，p<0.05）、淋巴细胞（B=-0.3，95%CI:-0.5至-0.1，p<0.01）和血小板（B=-2.52，95%CI:-4.5至-0.5，p<0.05）为eIS的显著负向预测因子。多元回归分析中，中性粒细胞（B=-0.2，95%CI:-0.3至-0.01，p<0.05）和淋巴细胞（B=-0.3，95%CI:-0.5至0.0，p<0.05）仍为eIS的独立负向预测因子，而血小板的关联减弱且不再显著。各关联的效应量均处于微小范围（f2<0.02）。
**3.3 按年龄分层的关联分析**
在青少年组中，eIS与中性粒细胞（B=-0.2，95%CI:-0.4至-0.1，p<0.05）、淋巴细胞（B=-0.4，95%CI:-0.8至-0.1，p<0.05）和血小板（B=-3.07，95%CI:-6.16至0.01，p<0.05）呈显著负相关，而与嗜酸性粒细胞呈正相关（B=2.2，95%CI:0.8至3.5，p<0.01）。上述关联的效应量处于中等范围（0.02-0.15）。儿童和年轻成人组中则未观察到eIS与血常规组分的显著关联。
**3.4 按性别分层的关联分析**
男性参与者中，eIS与中性粒细胞（B=-0.3，95%CI:-0.5至-0.1，p<0.01）和淋巴细胞（B=-0.4，95%CI:-0.8至-0.1，p=0.05）呈显著负相关，并与单核细胞呈正相关（B=2.9，95%CI:0.2至5.5，p<0.05）。女性参与者中，仅血小板与eIS呈显著负相关（B=-3.96，95%CI:-7.17至-0.74，p<0.05）。上述效应量均处于中等范围（0.02-0.15）。
**3.5 按BMI分层的关联分析**
由于超重/肥胖组样本量不足，仅对低BMI和正常BMI组进行了分层分析。正常BMI组中未观察到任何血常规组分与eIS的显著关联。低BMI组中，eIS与嗜酸性粒细胞呈正相关（B=3.3，95%CI:0.4至6.2，p<0.05），与单核细胞呈负相关（B=-9.8，95%CI:-17.4至-2.2，p<0.05）。效应量处于中度范围（0.15-0.35）。
**四、讨论与结论**
本研究发现，在T1DM儿童及青少年中，外周血细胞计数与eIS相关。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板与eIS呈显著负相关，而NLR、单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）和PLR未显示相关性。回归分析证实中性粒细胞和淋巴细胞为eIS的独立预测因子，但效应量微小。分层分析显示，青少年中eIS与中性粒细胞、淋巴细胞呈负相关，与嗜酸性粒细胞呈正相关，但儿童和成人中未见此关联。男性中eIS与中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞相关，女性中则与血小板相关。低BMI参与者中eIS与嗜酸性粒细胞和单核细胞存在中度关联。
研究中观察到大多数参与者为正常BMI，但144例个体eIS较低（<3.5），提示T1DM中胰岛素抵抗的发生可能与肥胖无关。eIS随年龄增长而下降，但性别间无显著差异。中性粒细胞与eIS的负相关可能与慢性高血糖、血糖变异性、氧化应激和低度系统性炎症相关，这些因素可激活循环中性粒细胞，进而通过弹性蛋白酶降解胰岛素受体GLUT3等机制降低胰岛素敏感性，与T2DM小鼠模型中的发现一致。淋巴细胞与eIS的负相关与非肥胖T2DM成人中观察到的模式相符。血小板与eIS的关联在多元回归中减弱，提示可能受其他血常规组分混杂影响；在青少年和女性中，血小板与胰岛素抵抗的正相关与此前在无糖尿病儿童和青少年中的报道一致。嗜酸性粒细胞正向关联支持其在代谢调节中通过抗炎途径维持胰岛素敏感性的潜在作用。单核细胞在低BMI组中与eIS负相关、在男性中为正相关，这一分层差异尚未见报道。
**研究结论**：中性粒细胞和淋巴细胞被确定为T1DM儿童及青少年估算胰岛素敏感性的独立相关标志物，与非肥胖无糖尿病人群的发现一致。青少年中eIS与中性粒细胞和淋巴细胞的关联较为显著，但包括潜在发育影响在内的内在因素尚不明确。性别特异性模式亦明显，中性粒细胞和血小板分别与男性和女性的eIS相关。尽管效应量为中等至中度，这些关联提示免疫细胞在胰岛素敏感性下降中发挥作用。这些相关标志物应在更大规模队列中进行验证，以评估其作为临床筛查工具的应用价值。未来研究应探索机制性和年龄特异性通路，并评估能够更好捕捉发育阶段免疫-代谢相互作用的模型。
