基线IL-6水平可独立预测接受免疫疗法治疗的晚期胃癌患者的严重免疫相关毒性及较差的生存率

《Gastric Cancer》：Baseline IL-6 independently predicts severe immune-related toxicity and poor survival in advanced gastric cancer treated with immunotherapy

　　

摘要

背景

免疫检查点抑制剂能够提高晚期胃癌患者的生存率，但如何预测其治疗益处与毒性仍是个难题。升高的白细胞介素-6水平与不良预后相关，但它是否同时会影响免疫相关不良事件，以及这种关系如何影响生存率，目前尚不清楚。

方法

我们回顾性分析了244名接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期胃癌患者。为减少样本量带来的偏差，我们使用Firth惩罚逻辑回归法来评估高级别免疫相关不良事件的预测因子。通过多变量Cox分析确定总生存期的独立预后因素，并利用倾向评分匹配法进行验证。此外还进行了因果中介分析，以判断IL-6对总生存期的影响是否通过免疫相关不良事件实现。我们还利用TCGA-STAD转录组数据探讨了相关的生物学机制。

结果

基线时的IL-6水平是高级别免疫相关不良事件的强独立预测因子（比值比=2.74，P<0.001），同时也与较差的总生存率相关（P=0.019），这一结论在经过倾向评分匹配后依然成立。中介分析并未显示出免疫相关不良事件在IL-6与生存率之间的关系中存在显著的中介作用。生物信息学分析表明，高水平的IL-6表达与过度炎症信号传导（TNF/IL-17通路）以及具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞浸润有关。

结论

基线IL-6水平既与严重的免疫相关毒性相关，也与较差的总生存率相关，这说明升高的系统性IL-6水平反映了不良的炎症状态，在这种状态下，毒性并不一定意味着更好的治疗结果。这些发现支持进一步研究IL-6在风险分层中的作用，并有必要探索其在与免疫检查点抑制剂联合使用时的潜在治疗调控作用。