TTC14功能异常通过蛋白质定位错误及RNA加工障碍，导致小头畸形与平滑脑畸形综合征的相关表现

《Human Genetics》：TTC14 dysfunction contributing to microcephaly and lissencephaly spectrum features through protein mislocalization and impaired RNA processing

　　

摘要

先天性小头畸形及平滑脑发育障碍的特征是神经元增殖和迁移过程出现异常，这通常由特定的基因变异所致。在本研究中，我们在一名患有小头畸形、癫痫性痉挛、全面发育迟缓的女性患者身上发现了一种新的基因（四肽重复结构域14，TTC14）及其纯合错义变异（c.89 A＞G；p.His30Arg，即p.H30R）。该患者还存在脑回结构简化、局部脑皮质增厚以及胼胝体变薄等神经影像学特征。通过三联体全外显子测序发现，这种变异较为罕见，且为常染色体隐性遗传，来自两名无症状的父母。结构建模显示，H30位于α螺旋结构的起始位置，在进化过程中具有保守性。p.His30Arg突变会导致严重的空间冲突，进而扰乱蛋白质的局部折叠结构。相互作用网络分析和分子动力学模拟进一步证实，该突变会导致蛋白质结构不稳定，构象灵活性增加，稳定性下降。尽管mRNA和蛋白质的水平没有变化，但TTC14-p.His30Arg蛋白会从细胞核转移到细胞质中并形成聚集体。在功能层面，该患者的成纤维细胞表现出更高的细胞死亡率以及细胞周期进程的改变。TTC14与RNA剪接及mRNA加工相关的蛋白质存在相互作用，基因本体分析表明它参与了大脑关键区域如大脑皮层、海马体及白质中的RNA结合及剪接体复合体的形成。这些发现共同表明，TTC14在神经发育过程中的RNA代谢中起着至关重要的作用，而p.His30Arg突变会损害其功能，可能引发平滑脑发育障碍系列疾病。本研究将TTC14确定为皮质畸形综合征的潜在致病基因。