《EPMA Journal》：Gut microbiota–bile acid axis in cardiovascular disease: a spatiotemporal framework for predictive, preventive and personalised medicine
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心血管疾病（CVD）尽管通过控制常规危险因素已显著降低其负担，但仍保留着相当程度的残余风险，这表明额外的代谢、炎症及宿主–微生物途径亦有所贡献。肠道菌群–胆汁酸轴将饮食和环境暴露与微生物代谢、肠肝信号传导及心血管稳态联系起来。然而，当前的证据通常围绕孤立的疾病
心血管疾病（CVD）尽管通过控制常规危险因素已显著降低其负担，但仍保留着相当程度的残余风险，这表明额外的代谢、炎症及宿主–微生物途径亦有所贡献。肠道菌群–胆汁酸轴将饮食和环境暴露与微生物代谢、肠肝信号传导及心血管稳态联系起来。然而，当前的证据通常围绕孤立的疾病或分子机制进行组织，对该轴何时变得可检测、应如何临床解读以及能否指导个体化预防的关注有限。在本综述中，研究人员提出一个跨越健康–亚健康–疾病连续谱的肠道菌群–胆汁酸轴时空框架，应用于预测、预防和个性化医学（PPPM/3PM）。机制性证据在动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性血栓形成方面最为充分，而心房颤动、心力衰竭、肺动脉高压和脑血管结局的证据则较为异质且成熟度较低。微生物胆汁盐水解酶（BSH）活性及下游胆汁酸转化重塑了隔室特异性胆汁酸池，对胆固醇分解代谢、炎症和屏障反应、血管稳态、血小板激活和心肌应激具有潜在影响。就3PM而言，分子谱应与多领域功能表型（包括肠道功能和胃肠道症状、肝胆状态、代谢–炎症背景、饮食和药物暴露）结合解读。以微生物群为导向的干预应基于功能信息而非仅依据分类学选择。临床转化需要纵向多组学研究、标准化的多隔室胆汁酸分析、在人类相关模型中的因果验证，以及前瞻性研究以确定表型引导策略是否在既有心血管诊疗之外增加预测或预防价值。
**肠道菌群–胆汁酸轴在心血管疾病中的时空失调**
**早期代谢扰动与亚临床心血管损伤**
大规模横断面和队列研究已报道特定肠道微生物特征与无症状人群亚临床动脉粥样硬化标志物之间的关联。在SCAPIS队列（近9000名参与者）中，几种链球菌属物种（包括S. sanguinis和S. oralis）在校正相关协变量后与冠状动脉钙化评分呈正相关。在PPPM/3PM框架内，这些发现支持对肠道微生物和代谢物谱作为亚健康期潜在候选风险标志物进行前瞻性评估，但未确立时间优先性或超越既有心血管评估的增量预测价值。相关血浆代谢物模式（包括较高的次级胆汁酸和较低吲哚丙酸）进一步提示，微生物特征应结合宿主代谢谱共同研究，而非作为孤立的分类学标志物解读。在西班牙裔/拉丁裔队列中，左心室舒张功能障碍与Intestinimonas massiliensis丰度降低及循环次级胆汁酸变异相关。高血压性左心室肥厚中也报道了改变的微生物和代谢谱。心脏代谢风险状态与肠道菌群失调及改变的微生物代谢途径相关，但胆汁酸重塑的方向和一致性在不同人群和实验模型中存在差异。
**进展至明显心血管事件和并发症**
通过重塑胆汁酸谱（特别是脱氧胆酸（DCA）等次级胆汁酸水平），肠道菌群失调已在实验水平上与血小板激活和血栓形成相关联，从而在慢性代谢炎症和急性心血管事件之间建立了合理联系。一个精细解析的调节轴已被描绘：Bacteroides vulgatus → DCA → 血小板TGR5。冠状动脉疾病患者不仅血清DCA降低，肠道中B. vulgatus也显著耗竭。机制上，DCA与血小板表面TGR5结合以抑制激动剂诱导的血小板激活和体内血栓形成；TGR5的基因缺失或药理学阻断完全消除该保护作用。其他实验研究表明饮食或药理学操作可修饰肠道菌群–胆汁酸轴的组分并减轻动脉粥样硬化表型。从心房颤动到心力衰竭，肠道菌群失调和胆汁酸信号中断（以成纤维细胞生长因子19（FGF19）降低为例）日益被认为是心脏电稳定性和收缩功能受损的潜在促成因素。心房颤动患者中，初级至次级胆汁酸的微生物转化受损，降低了粪便次级胆汁酸比例并减少循环FGF19。细胞研究表明FGF19通过PPARα保护心房心肌细胞免受脂质积累等损伤。心力衰竭中，心输出量下降产生内脏淤血和屏障功能障碍，加剧菌群失调和细菌产物易位，形成自我强化的心–肠恶性循环。慢性心力衰竭患者中已报道初级胆汁酸降低和次级/初级胆汁酸比值升高，后者在单变量分析中与死亡率相关。肺动脉高压患者显示改变的肠道微生物和循环代谢物谱。总体而言，该轴的失调可从亚临床代谢和心血管扰动检测至明显心血管事件，动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性血栓形成的机制证据最为充分，而其他心血管表型的证据仍属新兴或假设生成性质。
**连接肠道菌群–胆汁酸轴与心血管病理的机制枢纽**
**受体枢纽与代谢重编程**
TGR5和FXR是主要的胆汁酸感应途径，将微生物修饰的胆汁酸信号转化为参与脂质和葡萄糖代谢及免疫调节的细胞内程序。TGR5（即G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1））在包括免疫细胞在内的多种组织中广泛表达，而FXR在肝脏和肠道中优先表达。该轴的核心是经典FXR–FGF15/19–CYP7A1负反馈环路，调节肝脏从胆固醇合成胆汁酸。此记号中FGF15指小鼠直系同源物，FGF19指人类对应物。微生物胆汁盐水解酶介导的去结合产生非结合底物，可经历下游转化，包括7α-脱羟基和选定次级胆汁酸的形成。实验性干预显示该途径可被修饰，但发现仍具有模型特异性。在ApoE
?/?小鼠中，柚皮苷诱导的微生物群变化伴随肠道FXR–FGF15信号降低和肝脏Cyp7a1表达增加。心房颤动患者中，次级胆汁酸产生减少伴随循环FGF19降低；体外FGF19通过PPARα减少心房心肌细胞中棕榈酸诱导的脂质积累和异常Ca2?/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II磷酸化。
**胆汁酸的环境依赖性和隔室特异性效应**
解读肠道菌群–胆汁酸轴的关键问题在于胆汁酸不应被视为统一保护性或统一有害性代谢物。其生物学效应取决于分子种类、浓度、组织隔室、受体分布、疾病阶段及周围炎症或代谢环境。例如，DCA可通过血小板TGR5信号在动脉粥样硬化性血栓形成背景下抑制血小板激活，而实验性DCA给药也与心肌收缩力、心输出量和动脉压增加相关。这种环境依赖性对FXR和TGR5介导的信号尤为重要。肠道FXR抑制可通过解除CYP7A1的反馈抑制增强肝脏胆固醇向胆汁酸转化，而肝脏FXR激活可能产生不同的代谢后果。未来研究应预先指定胆汁酸种类和采样隔室、预期受体或代谢途径及假设的变化方向，而非假设增加或减少总胆汁酸或次级胆汁酸将有益。
**免疫–屏障–内皮反应**
微生物修饰的胆汁酸可通过受体依赖性途径调节免疫细胞激活、分化和细胞因子产生。在肝脏缺血–再灌注小鼠模型中，抗生素预处理改变了肝脏胆汁酸池并激活FXR，激活的FXR随后结合TLR4启动子内的FXR反应元件并抑制下游MAPK和NF-κB信号。生理性胆汁酸信号和微生物来源代谢物可支持肠道屏障稳态和内皮功能，而系统破坏与肠道通透性增加和血管功能障碍相关。慢性根尖周炎模型改变了肠道微生物组成和胆汁酸代谢，损害黏液和紧密连接标志物，并加重动脉粥样硬化病变，为口–肠–血管界面提供实验支持。菊粉型果聚糖改善了ApoE
?/?小鼠的内皮功能障碍，与微生物群重塑、胆汁酸周转改变和一氧化氮合酶依赖性效应相关。
**系统性串扰、功能表型与环境界面**
**肠–肝–心血管代谢串扰**
细菌胆汁盐水解酶催化结合胆汁酸的去结合，产生可经历下游微生物转化的非结合底物。BSH丰度、催化活性和系统发育分布的差异可重塑肠道胆汁酸组成并修饰肠道FXR–FGF15/19信号，对肝脏CYP7A1介导的胆汁酸合成和胆固醇稳态产生下游效应。抗生素诱导的肠道菌群耗竭破坏肠肝胆汁酸循环并加重高胆固醇血症。特定胆汁酸可发挥急性血管或心肌效应，而肠道菌群可能通过肠–脑轴影响自主神经张力。静脉注射脱氧胆酸（DCA）可增加大鼠心肌收缩力、心输出量和动脉压。SCFA受体GPR41的缺失改变肠道微生物组成、胆汁酸谱和肠道NPC1L1表达，从而降低小鼠血浆LDL胆固醇。
**胆汁酸相关的胃肠道和肠–脑功能表型**
微生物–胆汁酸失调也可能通过胃肠道和肠–脑功能表型临床表达。胆汁酸种类和管腔暴露影响分泌、上皮完整性、胃肠传输和感觉信号。在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者队列中，约四分之一具有过量粪便胆汁酸排泄，伴随较高血清7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）、较低FGF19和胆汁酸转化梭菌属富集。相反，便秘型IBS亚组中已鉴定出粪便胆汁酸排泄减少。从PPPM角度，这些胃肠道和肠–脑特征应作为跨领域情境变量而非额外心血管终点纳入。临床可及的评估包括粪便形态和频率、腹痛或腹胀、相关饮食暴露及改变肠道功能或肠肝循环的药物。
**环境与多器官界面**
口腔炎症可促进肠道菌群失调、扰乱胆汁酸代谢、损害肠道屏障功能并加重动脉粥样硬化病变，支持口–肠–血管轴概念。睡眠紊乱、间歇性缺氧、衰老和卒中后状态均与肠道微生物类群和胆汁酸谱变化相关。将冠状动脉疾病患者的肠道菌群移植至小鼠可增加循环胆固醇并通过重塑次级胆汁酸池和抑制肝脏胆汁酸合成诱导血管功能障碍。
**肠道菌群–胆汁酸轴的靶向预防与应答者分层个性化**
**饮食、精准营养与候选应答分层**
既定的健康饮食模式（特别是地中海式模式）和整体饮食质量改善是本文讨论的临床最成熟的预防方法。在DIRECT-PLUS试验中，基线粪便胆汁酸特征与减重反应的异质性相关，而治疗中胆汁酸变化与体重指数和血脂谱变化相关。时间限制饮食干预可重塑肠道菌群并改变胆汁酸谱。精准营养应区分与胆汁酸生物学直接相关的饮食修饰因子与主要受微生物组、炎症或流行病学证据支持的暴露。纤维类型和剂量可影响微生物发酵、胆汁酸去结合和粪便排泄，而多酚丰富食物可能修饰微生物生态和胆汁酸相关信号。饮食脂肪质量影响胆汁酸分泌和施加于肠道微生物群的选择压力。人类实验数据证明循环胆汁酸存在稳健的24小时节律，且这些时间关系对环境时间线索和睡眠中断敏感。
**微生物、胆汁酸导向和药理学策略**
天然产物、植物化学物和传统草药配方为肠道菌群–胆汁酸轴多节点调节提供了一组机制性例子。多酚、黄烷酮、人参皂苷和选定草药配方已被报道在实验模型中重塑微生物组成、修饰胆汁酸池和调节FXR–FGF15/19–CYP7A1信号。微生物导向干预更直接靶向该轴的上游功能，但分类学身份应被视为必要描述符而非充分选择标准。候选菌株应在菌株水平表征胆汁盐水解酶同工酶和底物特异性、胆汁酸诱导途径活性、7α-脱羟基化和其他胆汁酸转化功能、所得胆汁酸变化的方向和解剖隔室、对FXR/TGR5信号、上皮屏障完整性和炎症反应的影响、生态持久性以及抗菌素耐药性和安全性。在此功能信息框架内，Bifidobacterium animalis subsp. lactis F1-7和Bacteroides vulgatus应被视为机制范例而非治疗建议。胆汁酸导向和药理学策略靶向该轴的下游节点。胆汁酸类似物、FXR/TGR5调节剂、酶抑制剂和胆汁酸螯合剂可影响胆汁酸池组成、肠肝循环、胆固醇处置和受体介导的炎症或血管反应。他汀类药物在实验研究中已被证明通过孕烷X受体依赖性机制改变肠道微生物组成和胆汁酸池。
**数字监测与应答者分层个性化**
评估肠道菌群–胆汁酸轴的潜在预测贡献需要重复观察而非孤立的粪便或血液采样。数字工具可提供相关时间和暴露背景。可穿戴设备、家庭血压监测和基于应用程序的饮食或生活方式记录可捕获活动、睡眠、心率变异性、血压、饮食依从性、进食–禁食时间、纤维和发酵食品摄入、咖啡暴露、排便习惯和胃肠道症状轨迹。当纵向情境数据与重复粪便宏基因组学、血浆或粪便胆汁酸分析和预定义的炎症或功能测量整合时，可提供候选监测框架的基础。未来干预研究应测试基线微生物组–胆汁酸谱结合多领域临床表型是否改善应答者分类。
**当前局限性与未解决问题**
证据强度在不同心血管表型间仍不均衡。人类因果推断仍未解决，菌群失调和胆汁酸重塑可能是上游贡献者，也可能是饮食改变、药物暴露、全身炎症、肠道低灌注、淤血或既有疾病的下游后果。胆汁酸信号高度依赖物种、隔室、受体和疾病阶段。方法学异质性限制可比性和可重复性，研究在样本类型、收集时间、饮食控制、测序平台、代谢组学方法、胆汁酸面板覆盖、归一化策略和生物信息学流程方面差异显著。临床转化因实质性个体间变异和混杂而进一步复杂化。所提出的功能表型分层也有重要局限性，胃肠道症状非特异性。本综述本身也有方法学局限性，证据以叙述性方式综合而非通过预注册系统评价。轴导向干预研究仍不足，许多干预已被证明可修饰轴的组分，但很少有研究测试基线微生物组–胆汁酸特征能否指导干预选择或改善超越常规风险分层的结局。
**PPPM/3PM框架下的结论与专家建议**
**预测诊断、功能表型与风险分层**
肠道菌群–胆汁酸轴的潜在预测贡献在于候选分子和功能特征，这些特征可能在明显心血管疾病之前变得可检测并支持纵向风险研究。候选读数包括隔室特异性胆汁酸种类和比值、胆汁盐水解酶和其他胆汁酸转化功能、选定微生物特征以及互补的内皮或线粒体功能测量。为操作化此框架，分层表型策略比立即常规多组学筛选更合适。第一层包括临床可及背景：既定心血管和代谢风险；排便习惯和胃肠道症状模式；饮食和药物暴露；人体测量和代谢测量；肝生化检测，区分肝细胞标志物（如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）与胆汁淤积标志物（包括碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和胆红素）；以及临床提示时的肝脂肪变性、胆囊疾病或胆管扩张的超声评估。第二层（针对选定队列或专科评估）可包括血清C4和FGF19、靶向血浆和粪便胆汁酸面板以及胆汁酸转化功能的宏基因组或宏转录组测量。第三层仍为研究导向，可包括肠道传输或通透性测试、神经免疫或自主神经读数、多组学整合和纵向数字测量。前瞻性评估此预测框架将需要纵向宏基因组和代谢组学分析，采用标准化重复采样。未来模型研究应按照TRIPOD + AI报告并使用PROBAST + AI评估质量和偏倚风险。
**跨疾病阶段的靶向预防**
肠道菌群–胆汁酸轴的预防潜力反映其生物可塑性，但候选干预的转化成熟度差异显著。既定健康饮食模式、整体饮食质量改善和充足膳食纤维摄入是临床可及的心血管预防组分。相比之下，微生物组引导的益生元或益生菌选择、定义活体生物治疗剂和胆汁酸导向干预在心血管PPPM中仍属研究性。在二级预防和既定心血管疾病中，微生物或胆汁酸导向方法目前应被视为研究性辅助手段而非既定策略。候选研究方法包括定义活体生物治疗剂、粪便菌群移植、选定胆汁酸或受体调节剂以及伴随指南导向心血管治疗评估的再利用药理学制剂。
**医疗服务个性化**
个性化干预的依据来自胆汁酸作用的物种、隔室、受体和疾病阶段依赖性。未来研究应预先指定胆汁酸种类和采样隔室、预期受体或代谢途径及假设变化方向，并测试此功能信息方法是否相较于非分层干预改善生物学或临床结局。尚无此类策略已被验证用于常规心血管诊疗。未来研究应评估基线多领域表型（包括微生物功能、血浆或粪便胆汁酸谱、肠道功能、肝胆发现、代谢–炎症状态及饮食和药物暴露）是否改善饮食、益生元、活体生物治疗剂或胆汁酸导向干预的应答者分层。概念验证饮食研究提示轴的时变变化可能追踪个体代谢反应，而数字生物标志物可提供饮食、活动、睡眠、依从性和血压的补充信息。
**超越现有技术水平：迈向心血管3PM**
本框架的附加价值在于沿健康–亚健康–疾病连续谱重组肠道菌群–胆汁酸轴，并明确该轴如何促进预测诊断、靶向预防和心血管诊疗个性化。此方法强调阶段、隔室、受体背景、个体间变异和动态监测，而非聚焦单一分子靶点。然而，应将其视为需要验证的转化框架而非已建立的临床路径。推动该领域前进将需要纵向多组学、多隔室胆汁酸分析、标准化分析流程、人类相关机制模型、数字健康监测和应答者分层临床试验。如果满足这些要求，肠道菌群–胆汁酸轴可能通过帮助识别谁有风险、何时干预、靶向哪个节点以及如何个性化预防或辅助治疗，成为心血管PPPM的有用组分。任何未来的轴引导模型应评估其超越（而非替代）既定心血管风险评估和循证预防或治疗护理的增量价值。
