《Internal and Emergency Medicine》：Lipopotrein(a): from the complex metabolism to the optimal lowering drug
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脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种受遗传决定的脂蛋白颗粒，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险升高密切相关，其疾病谱包括冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病及钙化性主动脉瓣狭窄。从结构上看，Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒与载脂蛋白(a)（a
脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种受遗传决定的脂蛋白颗粒，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险升高密切相关，其疾病谱包括冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病及钙化性主动脉瓣狭窄。从结构上看，Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒与载脂蛋白(a)（apo(a)）通过共价键连接而成，后者为一种纤溶酶原样糖蛋白，赋予Lp(a)独特的生物学特性。值得注意的是，Lp(a)是循环中氧化磷脂（OxPL）的主要载体，后者可诱导内皮功能障碍与血管炎症。Lp(a)通过多重机制参与血管损伤：包括动脉壁脂质滞留、炎症激活、纤溶功能受损及血管钙化，上述过程共同促进斑块的发生与进展。循环Lp(a)水平主要由LPA基因内的遗传变异决定，尤其是Ⅳ型激肽原2型（KIV-2）拷贝数变异，该变异通过影响apo(a)异构体大小及分泌调控Lp(a)浓度。尽管Lp(a)具有明确的临床相关性，但特异性靶向Lp(a)的治疗手段仍十分有限。脂蛋白分离术是目前可在特定高危患者中实现Lp(a)大幅降低的主要策略，而传统降脂治疗对其影响甚微，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂仅能提供部分降低效果。目前，多种靶向疗法正处于研究阶段：反义寡核苷酸与小干扰RNA可通过抑制肝脏LPA基因表达显著降低循环Lp(a)水平；新型小分子药物可干扰Lp(a)颗粒组装；基因编辑技术则有望成为未来实现Lp(a)长期降低的潜在策略。综上，Lp(a)是残余心血管风险的关键决定因素，深入解析其病理生理机制并开发靶向治疗，将有助于优化心血管风险分层与预防策略。
引言
脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种主要由遗传决定的血浆脂蛋白颗粒，其水平在生命周期中相对稳定。大量流行病学研究、全基因组关联分析及孟德尔随机化研究一致证实，Lp(a)浓度升高与ASCVD风险增加存在因果关联，涵盖冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病及钙化性主动脉瓣狭窄。从结构特征来看，Lp(a)由含载脂蛋白B-100（apoB-100）的LDL样核心与apo(a)通过单一二硫键共价结合而成。apo(a)作为纤溶酶原同源糖蛋白，其分子结构引入了参与炎症激活、氧化通路及纤溶干扰的功能域。此外，Lp(a)是循环中氧化磷脂（OxPL）的主要载体，后者是介导血管炎症与内皮功能障碍的关键效应分子。现有证据表明，Lp(a)通过脂质沉积、炎症激活及促血栓机制等多条互补通路参与心血管疾病发生，这些过程并非独立作用，而是在血管壁上协同促进内皮功能障碍、单核细胞招募、泡沫细胞形成及斑块进展。因此，明确Lp(a)的结构特征、遗传调控及病理生理效应，对阐明其在ASCVD中的作用及开发靶向干预策略具有重要意义。
结构及分子特征
Lp(a)的核心结构特征在于apoB-100与apo(a)通过单一二硫键连接，这一结构是其发挥特异性生物学功能的基础。apo(a)是由LPA基因编码的高度糖基化蛋白，与纤溶酶原具有显著结构同源性，主要体现在其包含多个由内部二硫键稳定的环状激肽原结构域。与纤溶酶原不同，apo(a)缺失激肽原I–III结构域，但包含10种不同的Ⅳ型激肽原（KIV）亚型，随后为激肽原V结构域及无酶活性的蛋白酶样结构域。其中，KIV-2结构域在个体间存在高度拷贝数变异，重复次数可从数个单位至40次以上，导致apo(a)异构体大小存在显著异质性。KIV-2的高度重复赋予apo(a)复杂的构象特征，影响其折叠、稳定性及与其他分子的相互作用。特定激肽原结构域（尤其是含赖氨酸结合位点的结构域）可介导Lp(a)与纤维蛋白、纤维蛋白原及血管壁蛋白聚糖富集结构的结合，使其优先定位于内皮功能障碍部位并促进血管损伤。另一关键分子特征是Lp(a)对OxPL的运载能力，OxPL主要结合于apo(a)，这种选择性结合不仅反映其组成特性，更参与Lp(a)独特生化身份的构建。综上，LDL样核心、纤溶酶原样载脂蛋白组分及氧化磷脂的共存，共同构成了Lp(a)复杂的分子架构，为其参与血管损伤相关通路提供了结构基础。
遗传决定因素与异构体变异
循环Lp(a)水平在个体间存在显著差异，其变异的70%–90%可由LPA基因内的遗传变异解释，远高于其他血脂参数，且受环境或生活方式因素影响极小。其中，LPA基因KIV-2重复数是决定Lp(a)水平的最关键遗传因素：KIV-2重复数与apo(a)异构体大小呈正相关，而与循环Lp(a)浓度呈负相关——携带低KIV-2重复数（小分子量apo(a)异构体）的个体通常表现为更高的Lp(a)水平，而高重复数（大分子量异构体）则对应较低水平。这一关系反映了apo(a)合成与分泌的差异。除拷贝数变异外，LPA位点内的多个单核苷酸多态性（SNPs）也被证实与Lp(a)水平相关。全基因组关联研究已一致鉴定出与Lp(a)升高及ASCVD风险增加强相关的遗传变异。总体而言，Lp(a)的遗传调控主要由影响apo(a)肝脏合成的异构体依赖机制主导，LPA位点内外的其他遗传变异亦发挥补充作用。这一遗传框架解释了Lp(a)水平的显著个体差异，也构成了Lp(a)相关心血管风险异质性的基础。
代谢与组装
Lp(a)主要在肝脏合成，apo(a)由肝细胞合成并分泌入血后，通过二硫键与含apoB-100的循环LDL颗粒结合形成Lp(a)。该过程早期由apo(a)特定激肽原结构域内的赖氨酸结合位点介导，识别apoB上的互补赖氨酸残基，促进颗粒组装。与多数在细胞内组装后分泌的脂蛋白不同，Lp(a)的组装主要发生在细胞外间隙。apo(a)异构体大小对其细胞内加工与分泌具有核心调控作用：apo(a)在粗面内质网核糖体上合成，KIV-2结构域的广泛重复使其折叠过程面临显著结构负荷。大分子量apo(a)异构体因KIV-2重复数更多，需要更复杂、更长的折叠过程，更依赖内质网分子伴侣介导的质量控制，因此细胞内滞留时间更长，更易发生错误折叠并被内质网相关降解途径清除，导致分泌减少；而小分子量异构体折叠效率更高，分泌量更大，这也解释了为何小异构体携带者Lp(a)生成率更高。与LDL不同，Lp(a)的清除机制尚不十分明确。现有证据表明，Lp(a)与经典LDL受体（LDLR）通路的交互作用有限，LDLR介导的摄取并非其分解代谢的主要途径，这解释了为何他汀类等通过上调LDLR表达发挥降脂作用的药物对Lp(a)影响甚微。其他潜在清除途径包括肝脏及肝外组织的受体介导摄取，但其相对贡献仍需进一步阐明。综上，循环Lp(a)水平主要由肝脏apo(a)合成决定，其清除通路仍有待深入解析。
Lp(a)检测与临床实施
Lp(a)水平的临床解读受检测方法标准化及计量单位的影响。Lp(a)可表示为质量浓度（mg/dL）或颗粒浓度（nmol/L），但因apo(a)异构体大小差异导致Lp(a)分子量存在显著个体差异，两种单位间不可直接换算。当前指南与共识推荐成年人群至少检测一次Lp(a)，以识别遗传性高Lp(a)个体并优化心血管风险分层。通常Lp(a)≥50 mg/dL（约≥125 nmol/L）被视为升高并提示心血管风险增加，但需避免固定换算系数。检测重点人群包括早发ASCVD、经优化LDL-C管理后仍复发心血管事件、家族性高胆固醇血症、钙化性主动脉瓣狭窄及有早发ASCVD或高Lp(a)家族史的个体。在缺乏特异性降Lp(a)治疗的背景下，检出高Lp(a)应促使临床更积极地管控所有可干预心血管危险因素，并优化LDL-C达标，尤其是极高Lp(a)且ASCVD进展的患者。
病理生理机制
Lp(a)通过脂质滞留、炎症激活及纤溶通路受损等多重机制参与血管损伤，其致病特征可概括为促动脉粥样硬化、促炎症、促血栓及促钙化四大效应。
促动脉粥样硬化效应：与含apoB的脂蛋白类似，Lp(a)可穿越内皮屏障并在动脉内膜蓄积，促进胆固醇沉积与斑块生长。与LDL相比，Lp(a)因apo(a)可与细胞外基质（如纤维蛋白、蛋白聚糖）结合，其在血管壁的滞留能力更强。进入内膜后，Lp(a)不仅促进脂质蓄积，还推动病变从单纯脂质沉积向以单核细胞招募、巨噬细胞浸润及斑块重塑为特征的活动性炎症损伤转化——其LDL样组分提供胆固醇来源，而apo(a)及结合的氧化脂质则放大这一滞留过程的生物学后果。
促炎症效应：Lp(a)的促炎症活性主要由其携带的OxPL驱动。OxPL并非氧化应激的被动标志物，而是可诱导内皮激活、白细胞招募及先天免疫应答放大的活性介质。研究显示，Lp(a)可上调细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等黏附分子表达，促进内皮细胞代谢与转录改变，利于单核细胞迁移；apo(a)还可通过与炎症细胞表面的β2整合素Mac-1相互作用，激活核因子κB（NF-κB）依赖通路，促进单核细胞黏附与跨内皮迁移。进入血管壁的巨噬细胞通过清道夫受体介导的途径摄取修饰脂蛋白，促进泡沫细胞形成及病变进展。此外，Lp(a)携带的OxPL还参与巨噬细胞凋亡及不稳定斑块表型转化，连接氧化应激与斑块易损性。Lp(a)还运载脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），后者可进一步加工OxPL，生成溶血磷脂类介质，持续驱动内皮功能障碍与局部炎症激活。
促血栓与抗纤溶效应：apo(a)与纤溶酶原的结构同源性使其具备抗纤溶特性——apo(a)无纤溶活性，却可竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白及细胞表面结合位点的结合，减少组织型纤溶酶原激活剂介导的纤溶酶生成，从而削弱纤溶功能。Lp(a)还可通过结合并抑制组织因子途径抑制剂（TFPI）促进凝血。但现有证据不支持Lp(a)水平与静脉血栓栓塞存在一致关联，提示其促血栓效应主要局限于动脉循环。综上，Lp(a)通过在斑块局部营造促血栓微环境，增加斑块破裂风险。
促钙化效应：Lp(a)的促钙化活性使其致病谱超越经典动脉粥样硬化，延伸至瓣膜与血管钙化，尤其是钙化性主动脉瓣疾病。Lp(a)作为OxPL及自分泌运动因子（autotaxin）的载体，可促进溶血磷脂酸（LysoPA）生成，后者通过激活血管平滑肌细胞及瓣膜间质细胞的胞内信号通路，上调骨形态发生蛋白（BMPs，尤其是BMP2与BMP6）等成骨因子表达，同时激活炎症与凋亡过程，最终导致钙盐沉积与组织进行性矿化。因此，Lp(a)的致病作用不仅限于内膜脂质沉积与血栓形成，还包括促进心血管组织的纤维钙化转化。综上，Lp(a)应被视为一种多功能致动脉粥样硬化血栓性颗粒，其致病性源于促动脉粥样硬化、促炎症、促血栓及促钙化通路的协同作用，共同驱动斑块发生发展并增加其易损性。
当前临床管理与未来治疗展望
根据最新指南，Lp(a)≥50 mg/dL（105 nmol/L）与心血管风险升高1.4倍相关，≥100 mg/dL（250 nmol/L）则使风险翻倍，因此推荐一生至少检测一次Lp(a)。约20%的普通人群Lp(a)水平高于50 mg/dL，有早发ASCVD个人或家族史者筛查价值尤为突出。目前，脂蛋白分离术仍是唯一可特异性大幅降低Lp(a)的临床手段，单次治疗可降低70%–75%的Lp(a)水平。在缺乏靶向药物的背景下，应积极管控其他所有心血管危险因素。传统降脂药物中，他汀类、依折麦布及贝派地酸对Lp(a)无显著影响；PCSK9抑制剂可降低约30%的Lp(a)，但其降幅对极高Lp(a)个体的残余风险控制仍显不足；烟酸虽可降低25%–35%的Lp(a)，但因缺乏心血管获益证据及不良反应限制其临床应用；新型胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂obicetrapib在Ⅲ期试验中可降低33.7%的Lp(a)，但尚未常规用于临床。多种特异性靶向疗法正处于研发阶段：反义寡核苷酸（如pelacarsen）与小干扰RNA（如olpasiran、lepodisiran、zerlasiran）通过抑制肝脏LPA表达，可实现80%–95%的Lp(a)降幅；口服小分子muvalaplin通过阻断apoB-100与apo(a)相互作用抑制Lp(a)组装；CRISPR-Cas9等基因编辑技术则有望提供一次性长期降低Lp(a)的策略。目前多项Ⅲ期心血管结局试验正在进行中，以验证降Lp(a)治疗能否转化为临床事件减少的获益。
反义寡核苷酸：pelacarsen
Pelacarsen通过三触角N-乙酰半乳糖胺偶联实现肝细胞特异性摄取，通过空间位阻抑制LPA mRNA翻译，并招募RNase H1介导mRNA降解，从而减少apo(a)合成与Lp(a)生成。HORIZON试验（Ⅲ期，NCT04023552）拟纳入8000余例已确诊心血管疾病且Lp(a)≥70 mg/dL的患者，评估每月80 mg pelacarsen对主要不良心血管事件（MACE）的影响，预计2026年完成；CAVS试验（Ⅱ期，NCT05646381）则探索pelacarsen对轻中度主动脉瓣狭窄进展的延缓作用，预计2029年完成。
小干扰RNA：olpasiran、lepodisiran、zerlasiran
小干扰RNA（siRNA）通过引导链与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，特异性降解LPA mRNA，且引导链可循环使用，效应更持久。OCEAN(a)试验（Ⅲ期，NCT05581303）拟纳入约7000例ASCVD合并Lp(a)≥200 nmol/L的患者，评估每12周皮下注射olpasiran的MACE降低效应，预计2028年完成。Acclaim Lp(a)试验（Ⅲ期，NCT06292013）拟纳入12500例患者（含无ASCVD病史的高危人群），评估每6个月400 mg lepodisiran的心血管获益，预计2029年完成，是目前样本量最大的siRNA试验。Zerlasiran在Ⅱ期ALPACAR试验中显示>96%的Lp(a)降幅，但暂未启动Ⅲ期结局试验。
小分子药物：muvalaplin
Muvalaplin是首个进入临床开发的口服Lp(a)降低剂，通过阻断apoB-100与apo(a)的相互作用抑制Lp(a)组装。Ⅱ期KRAKEN试验显示，10 mg/d、60 mg/d及240 mg/d剂量分别实现47.6%、81.7%及85.8%的安慰剂校正Lp(a)降幅。Ⅲ期MOVE Lp(a)试验（NCT07157774）正在评估其心血管结局获益。与抑制转录的策略不同，muvalaplin不减少apo(a)或apoB-100的合成，其循环中残留的apo(a)是否仍具有致动脉粥样硬化潜力尚需验证。
基因编辑
CRISPR-Cas9及碱基编辑技术通过靶向修饰LPA基因，有望实现Lp(a)的一次性永久降低，目前Ⅰ期临床试验正在招募受试者。其长期安全性（如脱靶效应、免疫反应）及心血管结局获益仍需严格评估。
未解决的问题与未来展望
尽管Lp(a)的因果致病性证据充分，若干关键问题仍待解答：其一，实现临床显著心血管获益所需的最小Lp(a)降幅尚未明确，孟德尔随机化研究提示极高基线Lp(a)人群可能需要更大幅度的降低，但需结局试验验证；其二，降Lp(a)治疗的获益是否仅取决于循环Lp(a)水平的定量降低，还是同时依赖OxPL减少、血管炎症缓解、内皮功能改善及斑块稳定性提升等附加效应，仍需进一步阐明；其三，最优获益人群尚未完全界定，当前Ⅲ期试验多聚焦已确诊ASCVD且Lp(a)显著升高的人群，其在一级预防、家族高风险人群及钙化性主动脉瓣疾病中的应用价值仍需探索；其四，现有早期研究虽显示显著的Lp(a)降幅与良好的短期安全性，但长期疗效与安全性数据仍待积累。
结论
Lp(a)是受遗传决定、与早发ASCVD风险升高密切相关的独立心血管危险因素，也是LDL-C达标后残余风险的关键贡献者。当前脂蛋白分离术仍是临床实践中最有效的Lp(a)特异性降低手段。尽管靶向Lp(a)的疗法已取得显著进展，但其预防心血管事件的临床价值最终取决于正在进行的心血管结局试验结果。
