rs57494551会增加原发性胆汁性胆管炎门静脉区域的CXCR5表达以及IgM+ CXCR5+ B细胞的浸润

《Journal of Gastroenterology》：rs57494551 increases CXCR5 expression and IgM+ CXCR5+ B-cell infiltration in the portal area of primary biliary cholangitis

　　

摘要

背景

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由自身免疫反应引起的慢性、进行性胆汁淤积性肝病。此前一项国际性的全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析显示，人类11号染色体11q23.3区域内的C-X-C基序趋化因子受体5（CXCR5）与PBC的易感性存在显著关联。不过，CXCR5在PBC中导致疾病易感性的分子机制仍不清楚。

方法

研究人员采用了先进的GWAS后续分析技术，包括基于计算机的模拟分析和体外功能实验，以及多组学分析、基于机器学习的转录因子预测，还有基因编辑技术“Prime Editor”。CXCR5及相关基因的表达数据则是通过RNA测序和免疫组织化学分析获得的。

结果

在CXCR5周围的众多变异中，rs57494551被确定为导致PBC的致病变异。该变异通过与转录抑制因子TEA结构域转录因子3（TEAD3）结合，调控B细胞中内源性的CXCR5表达。通过mRNA表达模式的层次聚类分析发现，CXCR5的表达与疾病活动度相关，同时也与血清IgM、天冬氨酸转氨酶（AST）以及Mac-2结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）等门脉炎症标志物存在关联。在疾病活动度较高的PBC患者门脉区域，IgM⁺ CXCR5⁺ B细胞的数量有所增加。

结论

对于携带rs57494551风险等位基因的PBC患者而言，IgM⁺ B细胞上CXCR5表达的增加会引发免疫功能紊乱和门脉炎症，这说明CXCR5可能是治疗PBC的潜在靶点。

要点

• 在CXCR5的数百种遗传变异中，通过包括多组学分析、基于机器学习的预测以及“Prime Editor”基因编辑技术在内的先进GWAS后续分析，rs57494551被确定为致病变异。

• rs57494551的致病风险等位基因可通过解除转录抑制因子TEAD3的结合，提高B细胞中内源性的CXCR5表达水平。

• RNA测序和免疫组织化学分析表明，CXCR5的表达与疾病活动度及门脉炎症标志物相关；在疾病活动度较高的PBC患者门脉区域，IgM+ CXCR5+ B细胞的数量更多。

• 除了PBC之外，CXCR5与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、系统性硬化症、乳糜泻和干燥综合征等多种自身免疫性疾病的易感性之间的显著关联，也可用rs57494551的作用来解释。