利用网络药理学、生物分子模拟及体外评估的整合方法实现作为潜在乳腺癌治疗药物的萘-2-噻唑烷酮的一锅法合成

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：One-Pot Synthesis of Naphthalen-2-Thiazolidinones as Potential Breast Cancer Therapeutics: An Integrative Approach Using Network Pharmacology, Biomolecular Simulations and in Vitro Evaluation

　　

摘要

研究目的

本研究旨在设计、合成并测试10种萘-2-噻唑烷酮类化合物，作为乳腺癌的双靶点药物。研究重点探讨这些化合物是否能够影响由PIK3CA介导的PI3K/AKT/mTOR通路，进而调控PD-L1的表达，从而对乳腺癌细胞产生抗增殖作用。

研究方法

通过一步反应成功合成了10种衍生物（NT1-NT10），并利用FT-IR、质谱分析以及1H/13C-NMR光谱对其进行了表征。为分析信号传导相互作用及免疫检查点作用机制，采用了网络药理学方法。通过分子对接研究评估这些化合物与PIK3CA的结合亲和力，同时通过药代动力学和药效学分析判断其药物相似性及ADME特性。此外，还利用分子动力学模拟（100纳秒）进一步确认结合亲和力。最终通过MTT试验检测MCF-7乳腺癌细胞的存活情况，确定各化合物的IC??浓度。

研究结果

研究发现，PIK3CA的激活会通过PI3K/AKT/mTOR通路增加PD-L1的表达，而这一过程与致癌信号传导以及PD-1/PD-L1通路介导的免疫逃逸密切相关。NT1和NT9这两种化合物与靶标的结合亲和力分别达到-8.5和-8.0千卡/摩尔，结合位点TYR836处存在氢键和疏水作用力，显示出良好的结合性能。此外，这两种化合物的ADME特性和药代动力学指标也表明其具有较好的安全性和药物相似性。分子动力学模拟结果显示，这些化合物与靶蛋白之间存在稳定的相互作用。体外实验显示，具有较强抗增殖作用的化合物其IC50值分别为72.14微克/毫升和79.22微克/毫升。

研究结论

总体而言，NT1和NT9这两种化合物展现出较好的前景，具有作为乳腺癌双靶点药物的潜力，值得进一步优化并进行临床前研究。

图形摘要