Cell Metabolism：天然激素激活脑-肝信号通路，抑制肝脏炎症

　　

全球约数百万人患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这是一种严重的脂肪肝疾病，可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。尽管新型减肥药改善了许多患者的预后，但即使体重显著减轻，肝脏炎症往往也会持续存在。

麦克马斯特大学的研究人员近日发现，激素GDF15可抑制肝脏炎症并减缓肝脏纤维化的进展，且与体重减轻无关。这为晚期脂肪肝的治疗开辟了新的可能性。

这项研究成果于8月10日发表在《Cell Metabolism》杂志上。它发现了一条有助于调节肝脏炎症的生物学通路，表明未来的治疗方法或许能与现有的减肥疗法形成互补。

共同通讯作者、麦克马斯特大学的Gregory Steinberg教授表示：“我们发现GDF15能激活一条天然的脑-肝信号通路，帮助抑制肝脏炎症并减少纤维化。这改变了我们对这种激素的认知，并表明它可能是人体对抗慢性肝损伤的防御机制的一部分。”

GDF15是一种以抑制食欲和促进减肥而闻名的天然激素，与MASH密切相关，但究竟是促进还是防止肝损伤，目前尚不明确。

研究人员利用高度模拟人类MASH的小鼠模型，结合遗传学、药理学、基因组学和空间转录组学方法，探究了GDF15在晚期肝病中的作用。

他们发现，敲除GDF15或其受体GFRAL会选择性地加剧肝脏炎症和纤维化，但不会改变脂肪变性或胰岛素抵抗。相反，重组GDF15能够有效减轻肝脏炎症和纤维化。

研究结果显示，GDF15能激活从大脑到神经系统的信号传导，进而促进糖皮质激素的释放。这是一类在代谢、免疫功能和应激反应中发挥重要作用的类固醇激素。糖皮质激素有助于减轻肝脏炎症，且这种保护作用与食物摄入量、体重或肝脏脂肪的变化无关。

空间转录组学和RNA测序结果表明，GDF15通过抑制炎性巨噬细胞、血浆B细胞和活化的星状细胞，同时促进促炎症消退免疫程序，重塑了肝脏免疫-纤维化微环境。

第一作者兼通讯作者、麦克马斯特大学助理教授王冬冬表示：“GDF15似乎不会造成肝损伤，反而有助于平息肝脏的免疫系统。它使免疫细胞转变为一种更具保护性的状态，从而帮助减轻炎症并防止肝损伤。”

研究团队之前发现，GDF15有助于在减肥过程中维持热量消耗，但这项新研究揭示了这种激素完全不同的作用：通过一种此前未知的抗炎通路保护肝脏。

研究人员表示，这两项研究结合起来，有望指导人们在未来开发出专门针对肝脏炎症的疗法，肝脏炎症是疾病进展的主要驱动因素，目前仍难以治疗。

“目前的疗法主要侧重于减轻体重和减少肝脏脂肪，” Steinberg谈道。“我们的研究表明，将这些方法与直接针对炎症的疗法结合起来可能很有价值。通过了解人体如何保护肝脏，我们可以找到新的契机，为MASH患者开发更有效的治疗方案。”