Science Signaling | 利用人工智能技术，揭示 NDRG1 相关 DNA 修复机制及其在结直肠癌中的潜在合成致死效应

来自 Insilico Medicine、哥本哈根大学及其国际学术合作伙伴的研究人员发现，NDRG1 是一种此前未被识别的 DNA 损伤修复调控因子，并且是基因定义的癌症中潜在的治疗靶点。该研究发表于《科学信号》（Science Signaling）期刊，结合了人工智能辅助转录组分析、高通量基因筛选、分子生物学、患者生存数据以及对超过 130 种癌细胞系的分析。研究人员发现，抗疟疾药物奎宁会破坏 NDRG1 与 VCP 之间的相互作用，从而损害有效 DNA 修复所需蛋白质的募集。携带 DNA 修复相关基因 MLH1 或 PARP3 突变的结直肠癌细胞对奎宁治疗或 NDRG1 敲低尤为敏感，这表明二者之间可能存在合成致死关系。尽管奎宁仅作为实验工具化合物使用，但这些发现为开发针对特定 DNA 修复缺陷癌症中 NDRG1 通路的更具选择性的疗法奠定了基础。

　　

这一最新研究成果已发表于《科学信号》（Science Signaling）杂志。 该论文详细阐述了计算生物学和实验研究如何融合，揭示了以应激反应蛋白NDRG1为中心的癌症DNA损伤修复新靶点。

由哥本哈根大学的研究人员牵头，与Insilico Medicine公司及国际合作伙伴共同开展的这项多学科研究，结合了计算转录组学分析、高通量基因筛选、分子生物学和大规模癌细胞谱分析。研究团队证实，通过药物或基因手段破坏NDRG1-VCP相互作用会损害关键DNA修复蛋白的募集，从而在特定癌症亚型中引发合成致死效应——尤其是在携带MLH1或PARP3突变的结直肠癌中。 

“DNA损伤修复对细胞存活至关重要，因此是癌症治疗的理想靶点。Mkrtchyan等人发现应激反应蛋白NDRG1在DNA损伤反应（DDR）中发挥着具有治疗潜力的作用。高通量筛选表明，癌细胞系中NDRG1的高表达与抗疟疾药物奎宁的敏感性相关，奎宁会抑制关键DDR蛋白向DNA损伤位点的泛素化依赖性募集。携带DNA修复相关基因MLH1和PARP3突变的结直肠癌细胞对奎宁或NDRG1敲低尤为敏感。这些发现揭示了基于NDRG1表达靶向DDR的潜在策略。”—— 《科学信号》高级编辑Leslie K. Ferrarelli总结。

从计算假设到生物学发现

癌细胞往往会依赖于在积累基因改变后仍然保持功能的DNA修复通路。识别这些依赖关系可以揭示新的治疗契机，并有助于指导精准医疗策略。

该研究结合了计算转录组学分析、高通量基因筛选、分子生物学和大规模癌细胞谱分析，鉴定并验证了NDRG1作为DNA损伤修复的关键调控因子。计算分析首先发现奎宁分泌是DNA损伤反应通路的一个候选调节因子。随后的实验室研究阐明了其潜在的分子机制，表明奎宁分泌会破坏NDRG1与VCP之间的相互作用，导致有效DNA损伤修复所需的蛋白质降解。 

“人工智能的作用远不止是加速药物研发——它正日益帮助科学家发现新的生物学机制，”Insilico Medicine创始人兼首席执行官、该研究的共同作者Alex Zhavoronkov博士表示。“通过将大规模生物数据集与先进的计算方法相结合，我们可以生成仅凭传统方法难以识别的假设。这项研究展示了计算科学和实验科学如何协同作用，在揭示新的治疗机会的同时，加深我们对疾病生物学的理解。每一种变革性疗法都始于生物学上的洞见。像这样的研究表明，人工智能如何帮助科学家发现这些洞见，从而推动下一代精准医疗的发展。”

该项目始于对转录组反应的计算分析，将与DNA损伤相关的转录响应与大规模扰动数据集进行比较，以识别能够调节DNA修复通路的候选化合物。这些分析表明，喹那新（quinacrine）是一个值得进一步研究的有前景的候选物。随后的实验研究发现，喹那新可干扰NDRG1与VCP之间的相互作用，促进必需的DNA损伤修复蛋白降解，并抑制下游修复信号传导。

“了解某些癌症为何依赖特定的DNA修复通路，对于开发更精准的治疗策略至关重要，”哥本哈根大学教授、该研究的高级作者莫滕·谢比-克努森医学博士（M.D., Ph.D.）表示，“通过将计算预测与严格的实验室验证相结合，我们确定了NDRG1是一种具有临床相关性的生物易感性，并为在基因特异性患者群体中探索未来精准肿瘤学方法奠定了基础。”

该研究整合了患者生存数据集的分析、针对28种癌症类型的130多种癌细胞系的高通量筛选、机制性分子生物学研究，以及在多个实验系统中的验证。这些互补的方法共同确立了NDRG1作为DNA损伤修复调控因子的新角色，并揭示了未来治疗开发的潜在机遇。

“大规模生物数据集包含的关系，仅靠传统分析方法难以识别，”Insilico Medicine联合创始人、本研究的共同作者亚历克斯·阿利佩尔博士表示，“计算生物学使研究人员能够系统地优先选择假设进行实验验证，从而让计算科学与实验室科学在整个发现过程中相互补充。本文正是这种协作方式的实际体现。”

尽管奎宁在整个研究中仅作为实验工具化合物，但作者认为，更广泛的机遇在于开发针对NDRG1通路的选择性治疗方法，以治疗以DNA修复缺陷为特征的基因明确癌症。这些发现证实了NDRG1是DNA损伤修复中一个具有生物学意义的调节因子，并为未来开发针对该通路的更具选择性的治疗策略奠定了基础。