《Chemistry – An Asian Journal》：Application of the Hydrogen-Bond-Mediated Aglycone Delivery (HAD) Reaction to the Synthesis of α- and β-Linked 2-Azido-2-deoxyglucosides
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控制糖苷化反应的立体选择性仍然是合成碳水化合物化学中的核心挑战之一。在本研究中，研究人员探讨了O-吡啶甲酰基（Pico）保护基定位对2-叠氮基-2-脱氧葡萄糖基供体糖苷化立体选择性的影响。研究人员设计并合成了三个糖基供体，每个供体在不同位置（C-3、C-4或C
控制糖苷化反应的立体选择性仍然是合成碳水化合物化学中的核心挑战之一。在本研究中，研究人员探讨了O-吡啶甲酰基（Pico）保护基定位对2-叠氮基-2-脱氧葡萄糖基供体糖苷化立体选择性的影响。研究人员设计并合成了三个糖基供体，每个供体在不同位置（C-3、C-4或C-6）带有Pico基团。通过一系列伯醇和仲醇糖基受体，评估了这些供体在氢键介导的糖苷配基传递（HAD）糖苷化反应中的性能。所有供体在一系列底物中都表现出良好至高的产率。然而，立体化学结果高度依赖于Pico基团的位置：3-Pico和6-Pico供体表现为β-葡萄糖选择性，而4-Pico供体主要生成α-连接的产物，尽管选择性中等。表现最令人印象深刻的是6-Pico衍生物，它在所有应用中都生成了完全β-葡萄糖选择性的糖苷。研究人员随后展示了6-Pico供体如何应用于合成β-连接的糖胺聚糖直至四聚体。每一步糖苷化反应都实现了完全的β-选择性，这为使用C-2位缺乏参与基团的糖基供体合成此类聚糖序列开辟了可行的前景。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
糖苷化反应的立体选择性控制是碳水化合物化学中一个核心且尚未完全解决的挑战。高立体选择性地构建α-或β-糖苷键，对于获取结构明确的寡糖、糖缀合物或其模拟物至关重要，这些化合物在抑制剂、生物标志物、药物等领域具有广泛应用。然而，实现高立体选择性通常依赖于底物结构、保护基模式以及活化条件等多种因素的微妙组合。在众多已发展的策略中，氢键介导的糖苷配基传递（HAD）反应途径提供了一种影响糖苷化反应的有效手段。HAD反应并非典型的邻基或远程基团参与，而是一种概念上不同的立体导向手柄。研究人员发现，带有3-、4-或6-O-吡啶甲基（Pic）或Pico保护基的糖基供体，相对于Pic/Pico基团可提供高顺式选择性。在HAD反应中，糖基受体（糖苷配基）与供体的Pic/Pico氮原子形成氢键，随后在离去基团活化并离去后，糖苷配基被传递，形成相对于远程Pic/Pico基团具有高顺式选择性的糖苷键。
尽管在适用于HAD的糖基供体设计方面取得了显著进展，但关于Pico基团位置如何影响2-叠氮基-2-脱氧葡萄糖基供体立体化学偏好的系统评估仍属空白。鉴于氢键几何构型和供体构象固有地依赖于位置，对不同取代的糖基供体进行比较分析，可以提供关于远程相互作用如何控制糖苷化反应结果的深刻见解。为填补这一空白，研究人员报道了在C-3、C-4和C-6位带有Pico取代基的三种2-叠氮基-2-脱氧葡萄糖基供体的设计、合成与研究。预期基于先前观察，3-Pico和6-Pico供体应具有β-选择性，因为这两个位置的Pico取代基伸向吡喃环上方；而4-Pico供体应具有α-选择性，因为其Pico取代基伸向吡喃环下方。
**研究内容与结论**
本研究系统研究了三种不同Pico保护基位置（C-3、C-4、C-6）的2-叠氮基-2-脱氧葡萄糖基硫代供体在HAD反应中的性能。通过NIS/TfOH活化体系，与一系列代表性伯醇和仲醇糖基受体进行糖苷化反应，考察了Pico定位对产率和立体选择性的影响。研究结果表明，立体化学结果高度依赖于Pico基团的位置：C-3和C-6位Pico供体倾向于β-选择性，而C-4位Pico供体倾向于α-选择性。其中，6-Pico供体表现最为出色，在所有测试的受体中均实现了完全的β-选择性。基于此，研究人员将6-Pico供体成功应用于聚-N-乙酰葡萄糖胺（PNAG）四聚体片段的全合成，每一步糖苷化均保持了完全的β-选择性。该研究发表在《Chemistry – An Asian Journal》上，具有重要意义。它提供了一种在缺乏C-2位参与基团的情况下，通过远程Pico保护基的策略性定位来控制糖苷键立体选择性的实用方法，为复杂β-连接寡糖的合成开辟了新途径。
**主要技术方法**
1. **糖基供体的合成**：以D-甘露糖为起始原料，经多步官能团转化，分别合成在C-3、C-4和C-6位引入O-吡啶甲酰基（Pico）保护基的三种2-叠氮基-2-脱氧葡萄糖基硫代供体（化合物4、7、10）。
2. **HAD糖苷化反应**：采用NIS/TfOH作为活化体系，在三氟甲磺酸（TfOH）用量为0.2当量、供体浓度为50 mM的条件下，对三种供体与多种伯醇和仲醇糖基受体进行糖苷化反应，评估其反应活性和立体选择性。
3. **选择性脱保护**：使用Cu(OAc)
2-H
2O在DCM/MeOH中选择性脱除糖苷产物中的Pico保护基，而不影响其他常见保护基团。
4. **迭代组装**：通过重复进行糖苷化反应和选择性脱保护，从二糖单元出发，迭代组装出三糖和四糖，最终合成聚-N-乙酰葡萄糖胺（PNAG）四聚体。
**研究结果**
**1. 糖基供体的合成**
研究人员从D-甘露糖出发，通过已知方法转化为苯硫基葡萄糖胺衍生物1。以此为通用前体，分别合成了C-3、C-4和C-6位Pico取代的糖基供体4、7和10。在合成3-Pico供体时，发现带有苄叉缩醛的中间体2在标准HAD条件下反应性极低，推测是由于苄叉缩醛的钝化效应。因此，研究人员通过脱除苄叉基团并引入苯甲酰基，最终获得活性供体4。
**2. 糖苷化反应研究**
研究人员对三种供体进行了系统的糖苷化研究。对于3-Pico供体4，在50 mM浓度和0.2当量TfOH条件下，与伯醇受体反应表现出中等β-选择性（α/β = 1/4.8），与活性较低的仲醇受体反应则完全β-选择性，但产率较低。对于4-Pico供体7，反应迅速且高效，主要生成α-异头物（α/β = 6.0/1）。通过降低反应浓度至10 mM，虽产率下降，但可达到完全α-选择性。对于6-Pico供体10，在所有测试的伯醇和仲醇受体中，均以完全β-选择性生成相应的二糖。尽管与仲醇受体的反应产率中等（38%-54%），但立体化学结果的一致性表明C-6位Pico基团特别有利于HAD途径的实现。
**3. 在聚-N-乙酰葡萄糖胺（PNAG）合成中的应用**
研究人员选择性能最佳的6-Pico供体10和受体11，通过迭代的糖苷化和选择性脱保护策略，成功合成了β-连接的PNAG二糖、三糖和四糖片段。具体步骤为：首先，供体10与受体11反应生成完全β-选择性的二糖26（90%产率）；然后，选择性脱除二糖26的6-O-Pico基团得到二糖受体33；接着，二糖受体33再次与供体10反应，生成完全β-选择性的三糖34（45%产率）；重复选择性脱保护和糖苷化步骤，最终得到目标四糖36（51%产率），每一步糖苷化均保持完全的β-选择性。
**讨论与结论**
研究人员在结论部分总结道，本研究为如何通过策略性定位Pico保护基来改变D-葡萄糖构型2-叠氮基-2-脱氧糖的糖苷化反应立体选择性提供了宝贵见解。这类供体在碳水化合物化学中具有重要意义，因为它们参与了许多生物过程和药物靶向应用，但由于缺乏邻基参与效应，其立体选择性控制极具挑战性。在此背景下，按需实现α-和β-糖苷键的可控形成显得尤为吸引人。
研究结果表明，Pico基团的位置对立体化学结果有明确影响，能以不同效率导向目标异头物的形成。特别是，C-6位取代导致了完全的β-选择性，而C-3位取代的供体在伯醇受体中表现出中等选择性，但在仲醇受体中显著提高，这可能是由于更慢、更可控的反应过程。相反，C-4位取代的供体在所有受体中仅表现出中等选择性，但反应浓度是另一个决定性因素，稀释至10 mM时虽产率显著下降，却实现了完全的α-选择性。这些发现与HAD反应途径的一般规律一致。
虽然研究人员在立体选择性方面实现了可重复的结果和可预测的反应结果，但部分反应的产率较低。不幸的是，HAD反应无法通过过量促进剂“推动”而不干扰HAD途径。基于这些发现，研究人员建立了优化的反应条件，并将其应用于PNAG四糖片段的立体选择性组装，展示了该新方法在构建生物相关β-连接寡糖中的实用价值。总体而言，本研究扩展了对糖苷化化学中远程保护基效应的理解，并凸显了吡啶甲酰基保护的供体作为寡糖靶标合理设计通用工具的潜力。
