吡啶介导的褪黑素衍生物合成：基于量子化学研究的分子动力学分析及对BRAF-V600e黑色素瘤的细胞凋亡诱导作用评估

《ChemistrySelect》：Pyridine-Mediated Synthesis of Melatonin Derivatives: Assessment of Molecular Dynamics and Apoptotic Induction by Quantum-Chemical Studies for Targeting BRAF-V600e Melanoma

　　

摘要

黑色素瘤是一种恶性度极高的皮肤癌，需要新的治疗策略。现有的治疗方法存在诸多局限性，如副作用、疗效有限以及易产生耐药性。因此，迫切需要开发出有效的候选药物来治疗黑色素瘤。为此，研究人员合成了褪黑素（MEL）以及两种新的N-酰基衍生物，即N-丙酰类似物（NPA）和N-氯乙酰类似物（NCA），并通过XRD、FT-IR、NMR和高分辨率质谱技术对其结构进行了确认。TD-DFT计算结果与光谱特征相符，同时显示了这三种物质的HOMO–LUMO能隙分别为4.78电子伏特（MEL）、0.176电子伏特（NPA）和0.175电子伏特（NCA），这一数值与其电子硬度/柔软度特征一致。对接模拟和分子动力学模拟表明，褪黑素能够与BRAF V600E稳定结合，通过保守的氢键和疏水作用实现结合，而MM-PBSA分析也显示其具有较高的结合能。体外实验结果显示，褪黑素的活性较低，但依然具有可重复的微摩尔级活性，其IC₅₀值为7.1 ± 0.8 μM，能够最有效地诱导细胞凋亡并抑制p-ERK_1/2的表达；而NPA（IC₅₀ = 9.3 ± 0.5 μM）和NCA（IC₅₀ = 10.5 ± 0.6 μM）也能抑制A375黑色素瘤细胞的生长，但效果相对较弱。这些实验与计算结果共同表明，褪黑素及其N-酰基衍生物是优化设计更有效的BRAF V600E靶向药物的优质候选物质。

图形摘要

褪黑素（MEL）及两种新的N-酰基类似物是通过吡啶介导的反应途径合成的，随后通过单晶X射线衍射、光谱学以及TD-DFT计算对其性质进行了研究。结果表明，褪黑素与BRAF^V600E的相互作用最强，在100纳秒的分子动力学模拟中仍能保持稳定的复合物结构。在A375黑色素瘤细胞中，褪黑素表现出最强的细胞毒性和凋亡效应，其IC₅₀值为7.1 ± 0.8 μM，可引发58 ± 5%的细胞凋亡，同时使p-ERK_1/2的表达水平降低4.7倍。而丙酰类似物和氯甲基类似物的活性较低，这一结果为未来对吲哚乙酰胺类结构的优化提供了初步的构效关系依据。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

数据可用性说明

本研究的相关数据可在合理请求下向通讯作者获取。