摘要
辐射诱导的认知功能下降是一种由颅部放射治疗引发的严重后期反应，其特征为持续的氧化应激、神经炎症以及海马体神经发生受损。鉴于过氧化物酶体激活受体α和γ在调节炎症和代谢平衡中的重要作用，本研究采用多尺度结构导向的计算方法，从IMPPAT数据库中筛选出潜在的双PPARα/γ调节剂。通过层次化分子对接、MM-GBSA结合能估算、ADMET筛选以及100纳秒级的分子动力学模拟，最终确定了两种候选调节剂：IMPHY000027（(E)-哌咯莱因A）和IMPHY015538。主成分分析、自由能景观图绘制以及受体运动与结合能之间的相关性分析表明，IMPHY000027能够稳定低能量构象集合，这些构象与佩马贝特（PPARα）和吡格列酮（PPARγ）所作用的构象有部分重叠。而IMPHY015538则形成不同的、依赖配体的构象状态，其能量耦合强度相对较弱。补充的密度泛函理论计算进一步揭示了这两种候选植物化学物质在前沿轨道分布和电子特性方面的差异。计算机模拟的毒性评估、靶点预测以及药代动力学分析均表明，这两种候选物质都具有较好的中枢神经系统兼容性，且脱靶效应处于可控制范围内。综合来看，这些研究结果表明IMPHY000027是一种具有稳定受体结合能力和动态稳定性的潜在双PPARα/γ调节剂，为未来在辐射诱导的神经炎症和认知功能下降模型中进行实验验证提供了理论依据。
图形摘要
通过整合虚拟筛选、分子动力学模拟和密度泛函理论分析，研究发现一种源自胡椒属的植物化学物质可能是双PPARα/γ调节剂。受体动力学和能量分析结果显示，该物质具有稳定的、类似激动剂的构象适配性，这为其在辐射诱导的神经炎症和认知功能下降中的作用提供了可能依据。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
数据可用性说明
作者确认，支持本研究结论的数据已包含在文章及其附录中。如需更多数据，可随时提出请求。
