美罗培南50 mg/mL滴眼液在聚丙烯滴瓶中的稳定性研究

《Pharmaceutics》：Stability Study of Meropenem 50 mg/mL Eye Drops in Polypropylene Dropper Bottles

　　

背景/目标：美罗培南（meropenem）是一种广谱碳青霉烯类抗生素，已被证明对多重耐药革兰阴性病原体具有疗效。尽管其作为眼用制剂属于超说明书用药，但越来越多的临床证据支持其用于严重眼部感染，如角膜炎（keratitis）和眼内炎（endophthalmitis）。然而，美罗培南在水溶液中的固有不稳定性和缺乏标准化的眼用制剂限制了其常规使用。此外，目前尚无关于在聚丙烯（PP）滴瓶中冷冻及随后冷藏条件下储存的美罗培南50 mg/mL滴眼液的稳定性研究。本研究旨在评估由医院药房使用商业化美罗培南药品制备并包装于PP容器中的50 mg/mL美罗培南眼用溶液的理化和微生物稳定性。方法：滴眼液从含有1 g美罗培南和无水碳酸钠（anhydrous sodium carbonate）作为赋形剂的市售药品中无菌制备。制备后，滴眼液在?20 ± 2 °C下储存长达42天，随后在解冻后于冷藏条件（5 ± 3 °C）下储存长达7天。化学稳定性采用经ICH指南验证的稳定性指示高效液相色谱（HPLC）法评估，定义为初始浓度回收率的90–110%。在模拟使用条件下，还评估了物理稳定性（外观、pH、颗粒物质）和微生物稳定性。结果：HPLC方法显示出优异的线性、精密度和准确度。美罗培南浓度在整个42天冷冻储存期间保持在预设的接受限度内，pH、颜色或颗粒形成无显著变化。解冻后，在冷藏条件下观察到药物浓度逐渐下降，在24–48小时内降至初始浓度的90%以下。同时检测到颜色从无色变为黄色，这与β-内酰胺环水解一致。尽管存在这种降解，但除颜色外，物理参数无显著变化，微生物检测确认在冷藏条件下长达7天内保持无菌。结论：PP滴瓶中的美罗培南滴眼液50 mg/mL在43天内（42天冷冻条件加1天开瓶后使用条件）理化和微生物稳定性良好。

**论文解读：美罗培南50 mg/mL滴眼液在聚丙烯滴瓶中的稳定性研究**

**研究背景与问题**
美罗培南是一种广谱碳青霉烯类抗生素，对多重耐药革兰阴性病原体具有显著疗效，在严重眼部感染如角膜炎和眼内炎的治疗中显示出潜力，尽管其眼用属超说明书用药。然而，美罗培南在水溶液中的固有化学不稳定性，特别是β-内酰胺环易水解，以及缺乏标准化眼用制剂，严重限制了其临床常规应用。现有稳定性数据主要针对静脉注射剂型，且储存条件多为室温或短期冷藏，缺乏冷冻及后续冷藏条件下、特定包装（如聚丙烯滴瓶）中的长期稳定性研究。因此，本研究旨在评估医院药房制备的50 mg/mL美罗培南眼用溶液在PP滴瓶中、冷冻及解冻后冷藏条件下的理化和微生物稳定性，以支持其临床扩展使用。

**研究内容与结论**
研究人员采用商业化美罗培南药品（含无水碳酸钠赋形剂）无菌制备50 mg/mL眼用溶液，分装于PP滴瓶中。研究分为冷冻稳定性组（FSG）和解冻后冷藏稳定性组（RSG），冷冻条件为?20 ± 2 °C储存42天，解冻后于5 ± 3 °C冷藏储存7天。化学稳定性采用经ICH指南验证的HPLC法测定，物理稳定性评估外观、pH、渗透压和颗粒物，微生物稳定性模拟开瓶使用条件进行培养检测。结果显示，冷冻条件下美罗培南浓度在42天内保持稳定（90–110%初始浓度），pH、颜色和颗粒物无显著变化；解冻后冷藏条件下，药物浓度在24–48小时内降至90%以下，并伴随颜色从无色变为黄色，提示β-内酰胺环水解。但微生物检测在7天冷藏期内保持无菌。结论表明，PP滴瓶中50 mg/mL美罗培南滴眼液在冷冻42天加开瓶后冷藏1天内总稳定性达43天，理化和微生物稳定。该研究为医院药房制备和储存此类眼用制剂提供了数据支持，尤其在资源有限条件下延长使用周期。

**关键技术方法**
本研究主要采用以下关键技术方法：
1. **HPLC法**：使用稳定性指示方法，经ICH Q2(R1)验证线性、精密度和准确度，用于定量美罗培南浓度。
2. **物理稳定性评估**：包括宏观视觉检查、pH计测量、渗透压仪和显微镜检查颗粒物。
3. **微生物稳定性测试**：模拟开瓶使用（每日取出回温、滴两滴），采用BD BACTEC?系统培养需氧、厌氧菌和真菌，检测无菌性。
样本来源为医院药房，使用市售美罗培南1 g瓶（Aurovitas Spain, S.A.U.）和PP滴瓶（Oiarso S. Coop.）。

**研究结果**
（1）**分析方法验证**：HPLC方法线性良好（R2=0.9997），日内精密度RSD% 0.114–0.150，日间精密度0.649–0.888，准确度回收率99.89–100.09%，LOD和LOQ分别为0.81 mg·mL^?1和2.70 mg·mL^?1，符合ICH标准。
（2）**冷冻条件稳定性**：在?20 ± 2 °C储存42天，美罗培南浓度保持稳定，pH、外观、渗透压和颗粒物无显著变化，确认物理和化学稳定。
（3）**冷藏条件稳定性**：解冻后冷藏，浓度从第1天起逐渐下降，至24–48小时低于90%初始浓度，颜色由无色变为黄色，但pH、渗透压和颗粒物无显著变化，微生物检测在7天内无菌。
（4）**微生物稳定性**：在冷藏第7天，需氧、厌氧和真菌培养均为阴性，确认开瓶后7天内无菌。

**讨论与结论**
讨论部分指出，目前无冷冻条件下美罗培南眼用溶液稳定性研究，与现有玻璃容器研究相比，本研究冷藏稳定性较低（24小时），可能因模拟开瓶使用的温度变化。颜色变化与β-内酰胺环水解相关，但需进一步研究。渗透压范围为325–326.75 mOsm/kg，略高于泪液渗透压，但低于340 mOsm/kg的耐受阈值，预期耐受性良好，但可能引起轻微刺激。研究局限性包括未进行强制降解实验和微生物效价测试，但结论明确指出，PP滴瓶中50 mg/mL美罗培南滴眼液在冷冻42天和解冻后冷藏24小时内稳定，总期限43天，且全程微生物稳定。该研究为超说明书眼用制剂提供了稳定性依据，有助于优化临床储存和给药方案。