《Cells》：Advances in Oncohematology Immunotherapy: Monoclonal Antibodies and CAR T-Cell Therapies
免疫治疗在血液肿瘤学中的作用已得到充分证实。单克隆抗体近年来取得了实质性发展，靶向多种分子（包括表面抗原、免疫检查点和细胞因子），并已在多种血液系统恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤）中显示出临床实用性。先进治疗药品（ATMPs）的出现，特别是嵌合抗原受体（CAR）T细胞，提供了一种额外且有前景的治疗选择。这一快速发展的领域持续扩展治疗可能性。本文献综述旨在总结血液肿瘤学中的新型免疫治疗策略，包括基于单克隆抗体和CAR T细胞的方法，并回顾近期临床试验的关键发现。
1. 引言
血液系统恶性肿瘤包含一组异质性疾病，包括白血病（急性淋巴细胞白血病[ALL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]、急性髓系白血病[AML]和慢性髓系白血病[CML]）、淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤[HL]、非霍奇金淋巴瘤[NHLs]、滤泡性淋巴瘤[FL]和弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]）以及浆细胞肿瘤如多发性骨髓瘤（MM）。尽管治疗取得了重大进展，包括强化化疗、异基因造血干细胞移植（HSCT）和靶向治疗的发展，这些疾病仍然与显著的发病率和死亡率相关。美国最近的流行病学数据估计，血液系统恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然很高（表1），凸显了对创新治疗策略的持续需求。
预防血液系统恶性肿瘤的复发或疾病进展仍然是主要的临床挑战，该领域的研究持续高度活跃。血液系统恶性肿瘤具有一些独特特征，如恶性细胞的可及性（循环或骨髓来源）以及明确的抗原靶点（如CD19、CD20、BCMA），使这些癌症非常适合作为免疫治疗的靶点。在过去二十年中，免疫治疗在血液肿瘤学领域取得了显著发展，出现了多种方法，包括单特异性（mAbs）、双特异性（bsAbs）和三特异性（tsAbs）单克隆抗体；抗体药物偶联物（ADCs）；过继性细胞疗法如嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法；免疫检查点抑制剂；以及癌症疫苗。
在这些策略中，mAbs和CAR T细胞疗法已深刻改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗格局，并持续推动该领域的创新。在此背景下，本综述旨在概述近年来开发的基于mAb和CAR T细胞的疗法，并讨论其在血液肿瘤学中的当前临床应用及未来前景。将通过分析主要已发表的临床试验来审查已批准的药物和正在开发的药物，并阐明其各自的开发阶段及其在临床实践中的整合情况。还将讨论具有稳健方法学（包括大患者群体和与标准治疗的比较）的正在进行的临床试验，即使其结果尚未公布。关于CAR T细胞疗法，本综述的新颖之处在于提供研究抗AML CAR T疗法的临床研究的全面概述，并确定研究最广泛的靶点。所有基于CAR的方法均被涵盖，包括CAR-NK细胞和体内CAR疗法。
2. 单克隆抗体
单克隆抗体疗法在20世纪90年代成为血液肿瘤学的主要治疗策略，标志性事件是美国食品药品监督管理局（FDA）于1997年批准首个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗。在随后几十年中，治疗靶点的数量和临床适应症范围显著扩大，同时抗体工程取得重大进展，包括人源化和全人源单克隆抗体的开发。此后，许多这些药物已获得FDA批准，现已成为多种血液系统恶性肿瘤（包括NHL、CLL、MM和DLBCL）一线和二线治疗方案的重要组成部分（图1）。自2020年以来没有新的单克隆抗体商业化，可以用双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADCs）的出现和广泛采用来解释。
血液肿瘤学的临床试验继续在多个治疗靶点上快速扩展，反映了免疫治疗方法日益增长的复杂性和多样化。因此，最近的进展可以根据其主要分子靶点和作用机制进行有益讨论。
2.1. 抗CD20单克隆抗体
自1997年FDA批准用于复发或难治性（R/R）CD20阳性B细胞低级别或滤泡性NHL以来，利妥昔单抗已成为几种B细胞恶性肿瘤治疗的基石。目前用于NHL与化疗联合的一线治疗，以及作为选定复发患者的单药治疗。在CLL中，利妥昔单抗通常与化疗联合使用。利妥昔单抗也越来越多地用作双特异性抗体（bsAbs）（如epcoritamab）给药前的预处理，以降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险并改善治疗耐受性。
许多第二代抗CD20单克隆抗体，包括veltuzumab、ocrelizumab和ocaratuzumab已被开发出来。然而，没有一个在血液系统恶性肿瘤的I/II期临床试验中取得进展。Ublituximab推进至III期临床研究，但其在血液肿瘤学中的开发最终因替代治疗策略（特别是CAR T细胞疗法和bsAbs）的出现而终止。在这些药物中，只有两种获得FDA批准并仍在常规临床使用：ofatumumab（一种全人源单克隆抗体）和obinutuzumab（一种人源化单克隆抗体）。Ofatumumab最初获批用于难治性CLL，随后于2014年获得额外适应症，包括与苯丁酸氮芥联合用于一线治疗以及用于对氟达拉滨和阿仑珠单抗均难治的CLL单药治疗。与第一代利妥昔单抗相比，obinutuzumab表现出增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），这有助于其改善的抗肿瘤活性。在一项涉及781名既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的大型随机III期临床试验中，首次证明了obinutuzumab与利妥昔单抗相比无进展生存期的改善。接受obinutuzumab加苯丁酸氮芥治疗的患者与接受利妥昔单抗加苯丁酸氮芥治疗的患者相比，无进展生存期显著延长（p < 0.001），完全缓解率也更高（20.7% vs. 7.0%）。一项纳入1202名滤泡性淋巴瘤患者的大型随机III期试验报告了类似发现。在诱导阶段，患者接受obinutuzumab加化疗或利妥昔单抗加化疗，随后接受相应抗CD20抗体的维持治疗。接受基于obinutuzumab化疗的患者3年无进展生存率显著高于接受基于利妥昔单抗化疗的患者（80.0% vs. 73.3%；p = 0.001）。obinutuzumab的安全性特征与利妥昔单抗相当，包括在真实世界临床实践中。
最近，CD20 × CD3 bsAbs作为一种新型治疗类别出现，目前正在随机临床试验中与基于利妥昔单抗的策略进行比较。
2.2. 抗CD52单克隆抗体
Alemtuzumab目前是唯一可用的商业抗CD52单克隆抗体。在2001年获得FDA批准用于治疗既往接受烷化剂治疗且对氟达拉滨治疗难治的B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）患者后，alemtuzumab随后于2007年获得扩展适应症，作为B-CLL的单药治疗。它还获得了FDA孤儿药资格认定，用于在基因修饰的同种异体T细胞产品UCART22治疗前作为淋巴细胞清除剂。
Alemtuzumab也代表了T细胞幼淋巴细胞白血病治疗的有前景的治疗选择，一项评估其与JAK1抑制剂itacitinib联合应用的Ib期临床试验目前正在进行中。当前治疗指南推荐alemtuzumab作为T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）的一线治疗。
然而，alemtuzumab的临床应用仍受其毒性特征限制，特别是其诱导的深度和持久的淋巴细胞耗竭，这增加了机会性感染的风险，需要适当的抗感染预防。
2.3. 抗CD38单克隆抗体
Daratumumab是首个获得FDA批准的抗CD38单克隆抗体，最初于2015年被授权用于接受过至少三线治疗的MM患者。最近，多项III期研究证明了daratumumab联合四药方案作为新诊断MM一线治疗的获益。随机III期CEPHEUS试验表明，在bortezomib、lenalidomide和dexamethasone（D-VRd）的基础上加用daratumumab，与VRd单药相比，显著提高了微小残留病（MRD）阴性率（60.9% vs. 39.4%；p < 0.0001）。完全缓解率（CR；81.2% vs. 61.6%；p < 0.0001）和持续至少12个月的MRD阴性（48.7% vs. 26.3%；p < 0.0001）也显著增加。
同样，随机III期CASSIOPEIA研究显示，在bortezomib、thalidomide和dexamethasone的基础上加用daratumumab，显著延长了符合移植条件的新诊断MM患者的无进展生存期（PFS）（中位未达到 vs. 45.8个月；p < 0.0001）。Daratumumab的治疗潜力也在高危冒烟型MM中探索。III期AQUILA试验表明，皮下注射daratumumab与主动监测相比延长了PFS（63.1% vs. 40.8%），并改善了总生存期（OS；93.0% vs. 86.9%）。
除了在常规联合方案中的应用外，daratumumab还正在与bsAbs联合研究。III期临床试验NCT05083169表明，teclistamab联合daratumumab显著改善了估计36个月PFS，与daratumumab单药相比（83.4% vs. 29.7%；p < 0.001）。完全缓解率（81.8% vs. 32.1%）、总缓解率（ORR；89.0% vs. 75.3%）和MRD阴性率（58.4% vs. 17.1%）也显著更高（所有比较p < 0.001）。
正在进行的I期TRIMM-2研究正在评估talquetamab联合daratumumab治疗R/R MM。初步结果令人鼓舞，每周（QW）队列的ORR为71.4%，每两周（Q2W）队列为82.4%，中位PFS分别为23.3和21.2个月。
与此同时，还开发了其他抗CD38单克隆抗体。Isatuximab成为第二个获得FDA批准的抗CD38单克隆抗体，于2020年被授权与pomalidomide和dexamethasone联合用于接受过至少两线治疗的MM患者，包括lenalidomide和蛋白酶体抑制剂。2024年，其适应症扩展至新诊断且不适合自体干细胞移植的成人MM患者的一线治疗，基于III期研究NCT03319667的结果。该试验显示，isatuximab-VRd组的估计60个月PFS（63.2% vs. 45.2%；p < 0.001）和完全缓解率（74.7% vs. 64.1%；p = 0.01）显著高于VRd组。
2.4. GPRC5D单克隆抗体
SAR446523是一种研究性抗GPRC5D单克隆抗体，目前正在I期临床试验中评估。尽管处于早期临床开发阶段，它于2025年获得了FDA孤儿药资格认定，用于R/R MM。
2.5. 抗CS1
Elotuzumab是一种人源化免疫刺激性单克隆抗体，于2015年获得FDA批准，与lenalidomide和dexamethasone（ERd）联合用于接受过一至三线治疗的MM患者。该批准基于III期ELOQUENT-2试验的结果，该试验显示与lenalidomide和dexamethasone单药相比，ERd组疾病进展或死亡风险降低30%（p = 0.0004）。与CD38单克隆抗体相比，其适应症没有扩大到一线治疗。
2.6. 抗CD19单克隆抗体
Tafasitamab仍然是唯一获得FDA批准的抗CD19人源化单克隆抗体，于2020年被授权用于治疗R/R DLBCL成人患者。其适应症随后扩展到R/R FL成人患者。此外，一项评估tafasitamab加lenalidomide和R-CHOP与R-CHOP单药在新诊断的高-中-或高风险DLBCL患者中的III期试验显示tafasitamab组的PFS改善。Inebilizumab是一种抗CD19单克隆抗体，经过工程改造以增强ADCC。然而，在R/R晚期B细胞恶性肿瘤的I/II期临床评估和在MM的早期I期研究后，其在血液肿瘤学中的开发被终止，原因是反应有限。
2.7. 抗CD80单克隆抗体
迄今为止，尚无抗CD80单克隆抗体获得FDA批准。Galiximab在涉及R/R HL患者的II期临床试验中进行了评估，该试验于2015年完成。它还在一项针对II、III或IV期NHL患者的II期研究中与利妥昔单抗联合研究。该研究报告了令人鼓舞的疗效，ORR为72.1%（95%置信区间[CI]，59.2–82.9%），包括完全或未确认完全缓解（CR/CRu）率为47.6%，部分缓解率为24.6%，中位PFS为2.9年。尽管启动了两项评估galiximab联合利妥昔单抗治疗滤泡性NHL的III期临床试验，但galiximab最终未能获得监管批准，并未进一步开发。
2.8. 抗CD30单克隆抗体
迄今为止，尚无未偶联的抗CD30单克隆抗体获得FDA批准。MDX-060是唯一在R/R CD30阳性淋巴瘤患者中经历I/II期临床评估的药物。然而，其作为单药治疗的活性不足以支持进一步临床开发，在72名治疗患者中仅6名观察到客观临床缓解。后续开发工作转向抗CD30 ADC brentuximab vedotin，该药物最终获得监管批准。
2.9. 抗CD40单克隆抗体
迄今为止，尚无抗CD40单克隆抗体获得FDA批准用于血液肿瘤学。Dacetuzumab提供了CD40靶向治疗的初步临床概念验证；然而，由于其有限疗效和剂量限制性毒性（肝毒性、CRS、血小板减少、全身性过度免疫刺激以及内皮细胞激活导致的肿瘤血管生成），其开发最终终止。
2.10. 抗CD74单克隆抗体
抗CD74单克隆抗体milatuzumab于2008年获得FDA孤儿药资格认定用于治疗MM，随后在一项涉及体弱难治性CLL患者的I/II期临床试验中进行了评估。然而，由于其缺乏疗效，其临床开发最终终止。
2.11. 抗CD33单克隆抗体
目前唯一在AML和MM中处于临床研究的抗CD33单克隆抗体是用锕-225放射性标记的lintuzumab。一项评估[
225Ac]Ac-lintuzumab联合CLAG-M（cladribine + cytarabine + G-CSF + mitoxantrone）挽救治疗R/R AML的I期研究结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率（CR/CRi）为56.6%，其中12名缓解者中有8名达到MRD阴性。
2.12. 抗CD22单克隆抗体
只有一种抗CD22单克隆抗体（epratuzumab）进入II期临床开发，旨在与利妥昔单抗联合使用。然而，它显示出有限的临床疗效，其开发随后终止。
2.13. 单克隆抗体概述
第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗仍然是许多CD20阳性B细胞淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL））的标准治疗。相比之下，随着酪氨酸激酶抑制剂的出现，其在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的使用有所下降。许多其他抗CD20单克隆抗体已进入临床开发；然而，obinutuzumab是唯一一个显示出显著优于利妥昔单抗临床活性的药物。
在为多发性骨髓瘤（MM）管理的探索靶点中，CD38是最成功的，导致daratumumab的商业化，这是第一个抗CD38单克隆抗体。Daratumumab与化疗联合在MM中显示出完全缓解率的显著改善。最近的研究报告了基于包括双特异性抗体如teclistamab和talquetamab的联合方案的无化疗策略的相当结果。Daratumumab现在已被纳入多发性骨髓瘤的国际临床实践指南，包括一线治疗方案。Isatuximab也显示出良好的临床结果，但在常规实践中通常用于daratumumab之后，daratumumab仍然是首选抗CD38单克隆抗体。靶向GPRC5D、CS1、CD74和CD33的单克隆抗体在MM中在上述临床试验中未显示出足够令人信服的疗效，因此未纳入当前治疗建议。
Alemtuzumab是唯一可用的抗CD52单克隆抗体，在当前临床实践中很少使用，主要保留用于特定T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）病例。
在淋巴瘤中也探索了CD20以外的靶点，治疗策略因淋巴瘤亚型而异。
在DLBCL中，tafasitamab——一种抗CD19单克隆抗体——已被纳入临床实践指南，作为不适合自体干细胞移植的复发或难治性DLBCL患者的优选治疗选择，与lenalidomide联合使用。最近的指南继续支持tafasitamab的使用，特别是在B细胞淋巴瘤的管理中。尽管抗CD40单克隆抗体dacetuzumab在DLBCL中显示出概念验证活性，但由于其不利的获益-风险特征，其临床开发被终止。
在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，靶向CD80的单克隆抗体galiximab最初似乎有前景；然而，由于与不断发展的治疗标准相关的招募困难，其开发在III期试验期间被终止。同样，尽管达到II期临床开发，但抗CD22单克隆抗体未能显示出足够疗效，导致其开发终止。
3. 双特异性抗体和双特异性T细胞衔接器
用于血液肿瘤学的双特异性T细胞衔接器旨在将T淋巴细胞重定向至肿瘤细胞，主要通过CD3参与激活它们。它们通常靶向T细胞上的CD3和特定于潜在血液系统恶性肿瘤的肿瘤相关抗原，如MM中的B细胞成熟抗原（BCMA）、前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的CD19、淋巴瘤中的CD20或AML中的CD123。在过去十年中，已有九种bsAbs获得FDA批准，主要用于治疗MM、FL和ALL（图2）。
3.1. CD19 × CD3 bsAbs
Blinatumomab是一种CD19 × CD3 bsAb，于2014年获得FDA批准用于治疗费城染色体阴性R/R前体B-ALL。2024年，FDA扩大了其适应症，包括年龄在一个月及以上的CD19阳性、费城染色体阴性的前体B-ALL成人和儿童患者，在多阶段化疗的巩固阶段使用。这一扩大适应症基于四项III期临床试验的结果，包括大量成人患者队列（表2）。在一项涉及488名BCR::ABL1阴性BCP-ALL成人患者的大队列中，与单独巩固化疗相比，blinatumomab联合巩固化疗显著改善了总生存期（p = 0.002），这些患者在诱导和强化化疗后达到MRD阴性缓解。在年龄28天至18岁的儿童患者中，与在诱导和两个周期巩固化疗后的第三个巩固周期中进行的化疗相比，blinatumomab在高风险、首次复发、费城染色体阴性（Ph–）B细胞前体ALL患者中显示出PFS的显著改善。同样，在出现骨髓和/或髓外复发的患者中也报告了良好结果。
最近，多项研究探索了blinatumomab与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合作为无化疗治疗策略的一部分。达沙替尼和blinatumomab联合作为诱导/巩固方案在费城染色体阳性ALL成人患者中诱导了持久的血液学缓解。同样，ponatinib–blinatumomab联合显示出良好的疗效和安全性，在大多数患者中减少了对强化化疗和首次缓解期HSCT的需求。这两项II期临床试验在没有对照的情况下进行，分别涉及63名和60名患者。然而，在一项涉及158名患者的III期临床试验中，Blinatumomab + Ponatinib联合方案与常规TKI加化疗方案相比取得了更优的结果（表2）。
尽管大多数研究集中在B-ALL，但一项I期临床试验也评估了blinatumomab和lenalidomide在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的联合应用，旨在减轻blinatumomab诱导的T细胞耗竭（表2）。
AFM11是另一种CD19 × CD3 bsAb，也进入了I期临床评估。然而，在两项I期试验中观察到的神经毒性和有限疗效最终停止了其临床开发。
3.2. CD20 × CD3 bsAbs
3.2.1. Mosunetuzumab
Mosunetuzumab于2022年成为首个获得FDA批准用于治疗FL的bsAb。关键性I/II期研究的长期随访证实了其临床活动的持久性，在至少两线治疗后出现R/R FL的患者中观察到持续缓解（表2）。皮下给药显示出与静脉给药相当的疗效，同时降低了CRS的发生率（29.8% vs. 44.4%）和严重程度（≥2级：9.6% vs. 18.9%），从而提高了治疗便利性并促进了门诊管理。
除了FL，mosunetuzumab在其他B-NHL中也显示出持久的临床活性，扩展了其潜在治疗效用（表3）。这些研究的主要局限性是没有对照臂。目前正在进行有对照臂的III期临床试验，包括比较rituximab vs. mosunetuzumab以及mosunetuzumab加lenalidomide vs. rituximab加lenalidomide的研究；然而，结果尚未公布。在临床实践中，根据NCCN指南，推荐其与polatuzumab vedotin联合作为一线治疗12个月后复发、不适合移植的复发FL患者的二线治疗选择。
3.2.2. Glofitamab
Glofitamab于2023年获得FDA批准用于治疗R/R DLBCL。2025年，其适应症扩大至与吉西他滨和奥沙利铂（GemOx）联合用于选定R/R DLBCL患者，基于STARGLO研究的结果，该研究纳入了不适合移植的患者，结果显示glofitamab加GemOx组与Rituximab加GemOx组相比OS显著改善（p = 0.011）（表4）。
Glofitamab也在与ADC联合用于治疗侵袭性淋巴瘤。Glofitamab和loncastuximab tesirine（一种靶向CD19的ADC）的联合在R/R侵袭性B-NHL患者中显示出令人鼓舞的初步活性（表4）。该研究包含多个治疗组，旨在评估loncastuximab与各种抗体（包括polatuzumab vedotin、glofitamab、mosunetuzumab和obinutuzumab）的联合。迄今为止，仅报告了初步结果。
同样，glofitamab和polatuzumab vedotin联合在成人高危（HR）LBCL患者的I/II期试验（无对照臂）中，在重度预处理患者中显示出高缓解率和持久缓解，同时保持了可控的安全性特征（表4）。
此外，glofitamab被探索作为成人患者CAR T细胞治疗后1个月起的R/R淋巴瘤治疗选择。一项无对照的II期临床试验在46名患者队列中的初步结果提示在该情况下OS结果良好且安全性可接受（表4）。在临床实践中，glofitamab推荐用于R/R DLBCL，与吉西他滨和奥沙利铂联合用于早期疾病进展（POD）且不适合CAR T治疗的患者，或用于晚期POD且不适合铂类再诱导治疗和自体干细胞移植（ASCT）的患者。由于不良事件和细胞因子释放综合征（CRS）风险增加，所有患者必须接受obinutuzumab预治疗。
3.2.3. Epcoritamab
Epcoritamab于2025年获得FDA批准，与lenalidomide和rituximab联合用于R/R FL，基于III期EPCORE FL-1研究的结果，该研究在成人患者中进行并设有对照臂，显示epcoritamab + lenalidomide + rituximab组的完全缓解（CR）率显著高于对照臂——rituximab加lenalidomide（表5）。在临床实践中，推荐用于≥2线全身治疗后的R/R DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）。
3.2.4. Odronextamab
Odronextamab于2025年获得FDA批准用于治疗两线或以上全身治疗后的R/R FL。它也已获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗R/R FL和DLBCL。临床活性已在odronextamab单药治疗以及与CHOP化疗联合中显示。后者中，odronextamab加CHOP在既往未经治疗的DLBCL患者中优于标准R-CHOP方案（表6）。
与其他CD20 × CD3 bsAbs一样，odronextamab也在CAR T细胞治疗后进展的R/R DLBCL患者中进行了研究。一项I期研究报告了令人鼓舞的临床活性和可接受的安全性特征（表6）。一项III期随机临床试验目前正在进行中，设有对照臂，以评估odronextamab加lenalidomide与rituximab加lenalidomide在NHL患者中的疗效和安全性。Odronextamab已获得FDA和EMA监管批准，但尚未纳入B细胞淋巴瘤NCCN临床实践指南。
3.2.5. Plamotamab
Plamotamab的临床开发始于一项I期临床试验，评估在既往接受过CAR T细胞治疗的重度预处理R/R NHL患者中皮下给药，以及一项与tafasitamab联合的II期试验。然而，由于其业务决策，其在血液肿瘤学中的开发目前似乎已终止。
3.3. BCMA × CD3
3.3.1. Teclistamab
Teclistamab于2022年获得FDA批准用于治疗接受过至少四线治疗的R/R MM成人患者。临床开发现在专注于更早的治疗环境。2026年3月，FDA扩大了其适应症，包括与皮下注射daratumumab（daratumumab和hyaluronidase-fihj）联合用于接受过至少一线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的R/R MM成人患者。也已向EMA提交了寻求批准teclistamab单药治疗用于至少一线治疗后的R/R MM患者的申请。在III期试验NCT05083169中，teclistamab联合皮下daratumumab与标准daratumumab基础治疗相比，显著改善了R/R MM患者的PFS（表7）。
Teclistamab也在与lenalidomide联合评估，初步结果显示出深度和持久的缓解以及高MRD阴性率（表7）。它被列为MM NCCN 2025年第2版指南中的新兴选择，以及MM管理的四药联合疗法。
3.3.2. Linvoseltamab
在teclistamab成功之后，linvoseltamab于2025年获得FDA和EMA的监管批准，作为接受过至少三线治疗的R/R MM成人患者的单药治疗。该批准得到关键性LINKER-MM1研究结果的支持（表8）。正在进行的III期研究现在正在调查linvoseltamab，既与elotuzumab联合，也在更早的治疗线中。目前正在进行几项具有活性对照臂的III期临床试验，包括比较linvoseltamab与elotuzumab加pomalidomide和dexamethasone（EPd）的研究，或daratumumab、lenalidomide和dexamethasone加linvoseltamab与daratumumab、lenalidomide和dexamethasone的研究。然而，结果尚未公布。Linvoseltamab现在正被纳入临床实践指南，用于接受过至少四线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。
3.3.3. Elranatamab
2023年，elranatamab获得FDA和EMA监管批准，用于治疗接受过至少三线治疗的R/R MM成人患者，基于II期MagnetisMM-3研究的结果（表9）。
一项正在进行的II期试验正在评估elranatamab在更早治疗阶段用于接受过一至三线治疗的R/R MM患者。两项III期试验正在进一步探索基于elranatamab的联合疗法：一项与daratumumab联合，另一项与daratumumab加lenalidomide联合。一项设有对照臂的III期临床试验正在进行中，以确认II期单臂研究的结果。该试验正在评估elranatamab单药与elranatamab加daratumumab。Elranatamab现在被纳入国际临床实践指南，与linvoseltamab和teclistamab一起，作为接受过四线或以上治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗选择。
3.3.4. Alnuctamab
Alnuctamab在一项I期临床研究中显示出有前景的疗效，所有接受皮下alnuctamab治疗的R/R MM患者的ORR为58.9%，MRD阴性率为49.5%。一项III期临床试验于2024年5月启动，但随后因业务目标变更而撤回。
3.3.5. Etentamig
Etentamig（ABBV-383）在一项涉及R/R MM患者的I期研究中进行了评估（表10）。初步结果显示令人鼓舞的临床活性，值得进一步研究。临床开发仍在进行中，有几项I/II期研究和一项III期试验目前正在评估ABBV-383单药与标准治疗在R/R MM患者中的比较。
3.4. CD38/CD3
目前尚无CD38 × CD3 bsAb获得FDA批准。其潜力已在临床前研究中得到证明；然而，只有一种化合物ISB-1342进入I期临床开发，用于既往治疗过的MM患者。自2023年以来没有进一步的临床进展报告。
3.5. GPRC5D × CD3
Talquetamab于2023年获得FDA和EMA批准，用于治疗接受过至少四线治疗的R/R MM成人患者，基于II期MonumenTAL-1研究的结果。一项I/II期研究评估了talquetamab和teclistamab的联合。尽管观察到初步疗效，但该方案与高发生率（96%的治疗患者）的3级或4级不良事件相关。II期TRIMM-2研究也在调查talquetamab与daratumumab联合治疗R/R MM（表11）。正在等待具有活性对照臂的进行中III期随机临床试验结果以确认这些发现。它出现在最新的ASCO 2026指南中，作为第四次或以后复发的MM患者的挽救治疗选择。
3.6. FcRH5 × CD3
Cevostamab在一项涉及重度预处理R/R MM患者的I期研究中显示出令人鼓舞的临床活性（表12）。安全性特征被认为是可控的，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、感染和CRS分别发生在13.2%、53.9%和74.3%的患者中。这些令人鼓舞的早期结果支持cevostamab的持续临床开发。一项III期试验（CEVOLUTION）目前正在评估cevostamab联合pomalidomide和dexamethasone与标准治疗在既往治疗过的MM患者中的比较。此外，cevostamab已被认为是MM中有前景的治疗药物，正如2024年ASH年会上所强调的那样。
3.7. CD123 × CD3
Flotetuzumab进入I/II期临床开发，作为难治性AML的挽救性免疫治疗，包括原发性诱导失败或早期复发（<6个月）的患者。早期结果提示具有临床活性和可控的安全性特征，最常见的不良事件为1-2级CRS。一项I期研究目前正在儿童R/R AML患者中进行。
Vibecotamab在R/R AML患者的I期研究中进行了评估（表13）。一项II期试验目前正在MRD阳性AML和骨髓增生异常综合征（MDSs）患者中进行，这些患者在使用去甲基化药物失败后；然而，结果尚未公布。
JNJ-63709178在R/R AML患者的I期研究中进行了评估。然而，由于其有限疗效和耐受性问题，其临床开发被终止。
3.8. 其他AML的bsAb靶点
一种CD33 × CD3（vixtimotamab）和一种CLEC12A × CD3（MCLA-117）双特异性抗体进入I期临床开发；然而，目前没有其他研究正在进行。一种靶向BCMA × CD16A的化合物（AFM28）在临床前显示出疗效；然而，其开发在I期临床评估期间被终止。
3.9. bsAbs概述
Blinatumomab是唯一一种在R/R ALL中显示出OS和MS显著改善的CD19 × CD3双特异性单克隆抗体。评估blinatumomab和ponatinib联合的III期研究的积极结果支持费城染色体阳性（Ph+）ALL成人患者的无化疗靶向免疫治疗策略。它被纳入当前B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗指南。
在MM管理中，目前有四种双特异性抗体被纳入临床实践指南，用于至少四线治疗后的R/R MM。三种靶向BCMA × CD3（teclistamab、linvoseltamab和elranatamab），一种靶向GPRC5D × CD3（talquetamab）。在这些药物中，只有teclistamab在具有活性对照臂的随机III期临床试验中进行了评估（teclistamab加daratumumab vs. daratumumab加dexamethasone）。已发表结果显示PFS显著改善。其他BCMA × CD3双特异性抗体，包括alnuctamab和etentamig，仍在临床评估中，目前未纳入MM治疗指南。
尽管评估cevostamab与标准治疗的III期试验结果尚未公布，但cevostamab代表了多发性骨髓瘤治疗中第一个有前景的FcRH5 × CD3双特异性抗体。
在淋巴瘤中，成功开发的双特异性抗体都靶向CD20 × CD3。Mosunetuzumab和epcoritamab已获得监管批准，并被纳入FL管理的临床实践指南。然而，迄今为止，只有epcoritamab在具有对照臂的III期试验中显示出ORR的统计学显著改善（epcoritamab加lenalidomide和rituximab vs. lenalidomide和rituximab）。
在DLBCL中，已经开发了两种CD20 × CD3双特异性抗体：glofitamab和odronextamab。然而，只有glofitamab在比较性临床试验中与吉西他滨联合时，与rituximab加吉西他滨相比显示出PFS的改善。在2023年获得监管批准后，glofitamab已被纳入当前的R/R DLBCL治疗指南，与吉西他滨和奥沙利铂联合使用。Odronextamab是一种较新的药物，尚未在与对照臂的比较中显示出显著疗效，因此目前未纳入临床实践指南。
在AML中，只有两种靶向CD123 × CD3的双特异性抗体，flotetuzumab和vibecotamab，显示出潜在的临床兴趣。然而，它们的ORR仍然有限（分别约为30%和9%）。临床开发仍处于早期阶段（I/II期），这两种药物均未在标准治疗方案或具有对照臂的随机对照试验中进行评估。
4. 三特异性抗体
单克隆抗体的开发已发展到包括三特异性抗体（TsAbs），其设计旨在同时靶向免疫效应细胞上的激活受体（用于T细胞募集的CD3或自然杀伤[NK]细胞上的CD16a）、肿瘤相关抗原（如MM中的CD38）以及第三个靶点。这第三个组分可以由额外的肿瘤相关抗原（以增加肿瘤特异性并提高临床疗效）或免疫细胞上表达的共刺激受体（如CD28）组成，以进一步增强效应功能。
4.1. TsAb
SAR442257（SAR257）是一种靶向CD38（MM和NHL中的已验证靶点）、CD3（T细胞受体复合物的组分）和CD28（T细胞共刺激受体）的TsAb。它在涉及R/R MM和NHL患者的I期研究中进行了评估（表14）。治疗中出现的不良事件发生在68%的患者中，包括21.3%的≥3级事件。因此，由于不利的获益-风险特征，该研究在剂量递增期间被终止。
Ramantamig（JNJ-79635322）是一种靶向BCMA和GPRC5D（MM中的两个已验证靶点）以及CD3的TsAb。临床前研究证明了对表达BCMA、GPRC5D或两者的MM细胞的有效T细胞介导的细胞毒性——这些发现随后在异种移植模型中得到体内证实。两项I期临床试验目前正在进行中（表14）。
IBI3003——另一种靶向BCMA、GPRC5D和CD3的TsAb——目前正在R/R MM患者的I期研究中评估。初步结果提示有令人鼓舞的临床活性和可控的安全性特征，不良事件发生在48.7%的患者中，包括28.2%的≥3级事件（表14）。
JNJ-80948543是一种靶向CD79b和CD20（淋巴瘤细胞上表达的两种抗原）以及CD
