《Pharmaceuticals》：Systemic Corticosteroids in Pediatric Community-Acquired Pneumonia: Evidence, Clinical Outcomes, and Phenotype-Based Therapeutic Considerations
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背景：社区获得性肺炎（CAP）仍是全球儿童发病和死亡的主要原因，尤其在资源匮乏地区。尽管抗菌治疗是治疗的基石，但疾病严重程度通常不仅受病原体负荷影响，还受失调的宿主炎症影响。因此，全身性皮质类固醇已被研究作为辅助药物以减少炎症介导的肺损伤，但其在儿童中的作用仍
背景：社区获得性肺炎（CAP）仍是全球儿童发病和死亡的主要原因，尤其在资源匮乏地区。尽管抗菌治疗是治疗的基石，但疾病严重程度通常不仅受病原体负荷影响，还受失调的宿主炎症影响。因此，全身性皮质类固醇已被研究作为辅助药物以减少炎症介导的肺损伤，但其在儿童中的作用仍存在争议。方法：本叙述性综述总结了关于儿童肺炎中全身性皮质类固醇使用的现有证据。综述重点包括生物学机制、临床适应证、患者选择、治疗方案、治疗时机和疗程、临床结局及安全性。特别关注严重CAP、肺炎支原体肺炎、伴有副肺炎性胸腔积液或脓胸的复杂性肺炎、病毒性肺炎、喘息相关表型以及免疫功能低下儿童。结果：现有证据表明，皮质类固醇在特定儿童表型（其特征为严重炎症、呼吸功能不全、难治性疾病或气道高反应性）中可能提供益处。报告的益处包括更快的退热、炎症标志物降低、住院时间缩短、更快临床稳定以及影像学恢复改善，尤其在严重或难治性肺炎支原体肺炎及特定复杂病例中。然而，研究结果不一致，治疗效果似乎强烈依赖于病因、疾病严重程度、给药时机、皮质类固醇方案及患者表型。不支持在非复杂性CAP或非选择性儿童人群中常规使用。潜在不良事件包括高血糖、胃肠道和神经行为症状、睡眠障碍、免疫抑制伴继发感染风险增加、特定病毒感染中病毒清除延迟，以及可能掩盖抗感染反应不足或进展中的并发症。结论：当前证据支持在儿童CAP中采用谨慎、个体化、基于表型的皮质类固醇治疗方法。需要设计良好的儿童随机对照试验来明确精确适应证、最佳方案、时机及长期安全性。
1. 引言
肺炎仍是全球儿童感染性死亡的首要原因，且构成重大公共卫生挑战。尽管在疫苗接种、抗菌治疗、营养干预和医疗可及性方面取得进展，社区获得性肺炎（CAP）仍造成大量儿童发病和死亡，尤其在低收入和中等收入国家。儿童CAP涵盖广泛的临床谱，从轻症自限性下呼吸道感染到并发呼吸衰竭、脓毒症、胸膜受累或需重症监护的严重疾病。其病因异质性受年龄、地理环境、季节、疫苗接种覆盖率、宿主免疫状态和合并症影响。病原体清除是CAP管理的核心，但越来越多关注宿主炎症反应在决定疾病严重程度和临床结局中的作用。皮质类固醇通过基因组和非基因组机制抑制促炎细胞因子产生、减少白细胞募集和激活、稳定内皮和上皮屏障，从而减轻组织炎症。在成人CAP中，辅助皮质类固醇治疗可能改善特定结局，但儿童与成人存在免疫成熟度、病原分布、临床表现和合并症方面的差异。因此，皮质类固醇在儿童CAP中的作用仍不明确且存在争议。本综述聚焦于儿童CAP中无独立指南支持的全身性皮质类固醇适应证，并评估其临床疗效和安全性。
2. 方法
2.1. 综述设计与范围
本叙述性综述旨在总结和批判性评价全身性皮质类固醇作为儿童CAP辅助治疗的现有证据，特别关注严重细菌性CAP、非典型CAP（尤其是肺炎支原体肺炎（MPP））以及宿主过度炎症反应可能显著加重疾病严重程度的特定临床表型，包括病毒性CAP、副肺炎性胸腔积液、脓胸、喘息相关CAP及免疫功能低下儿童的肺炎。
2.2. 信息来源与检索期限
在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行结构化文献检索，考虑截至2026年6月30日索引或可用的出版物。电子检索补充了手动筛查合格原始研究、相关系统综述、meta分析、临床综述及其他关键文章的参考文献列表。检索主要针对儿童证据，仅在无法从儿童研究中充分获得相关机制、药理学、安全性或临床背景时才考虑成人研究。
2.3. 检索策略
检索策略结合了控制词汇和自由文本词，涉及儿童肺炎、全身性皮质类固醇治疗及相关概念。使用了布尔运算符、截词、短语检索和数据库特定主题词。
2.4. 纳入标准
纳入临床确诊、放射学诊断或微生物学证实的肺炎儿童（0-18岁）中评估全身性皮质类固醇治疗的原始研究。研究设计包括随机对照试验、非随机临床试验、前瞻性或回顾性队列研究、病例对照研究及其他观察性比较分析。系统综述和meta分析也纳入。研究中至少报告一项临床相关结局，如退热时间、呼吸症状或临床稳定、氧需求、重症监护入院、住院时间、治疗失败、放射学进展、炎症生物标志物变化、胸膜或肺部并发症、死亡率、再入院或皮质类固醇相关不良事件。
2.5. 研究筛选
检索记录导出至Rayyan，去除重复后，通过标题和摘要筛选，再对潜在合格文章进行全文评估。筛选由两名研究人员独立进行，分歧通过讨论或第三方裁决解决。最终纳入64篇出版物。
2.6. 数据提取
使用标准化数据提取表提取每项合格临床研究的信息，包括发表年份、国家、设计、样本量、年龄、合并症、肺炎诊断标准、表型、病因、严重程度定义、皮质类固醇种类、剂量、疗程、时机、对照、结局和主要发现。
2.7. 证据评价与综合
作为叙述性综述，未进行前瞻性方案注册或正式meta分析。根据研究设计、样本量、患者选择、组间可比性、混杂调整等因素定性考虑证据强度。研究按主题领域分组：生物学原理、临床适应证、生物标志物、治疗方案、临床疗效、安全性及证据局限。由于临床和方法学异质性，结果以描述性方式综合。
3. 儿童肺炎中的皮质类固醇
3.1. 生物学原理与作用机制
辅助皮质类固醇治疗儿童CAP的原理基于肺损伤和临床恶化既源于病原体相关损伤，也源于宿主炎症反应。炎症对病原体控制至关重要，但过度或失调的炎症可导致上皮和内皮损伤、肺泡-毛细血管屏障破坏、血管通透性增加、肺水肿及进行性呼吸衰竭。感染后，病原体相关分子模式和损伤相关分子模式激活免疫通路，促进中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞募集，并产生白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质。当反应过度或持续时，炎症可放大组织损伤。皮质类固醇通过结合糖皮质激素受体，调节炎症基因转录，抑制促炎细胞因子产生，抑制白细胞活化和迁移，降低上皮和内皮通透性。其潜在益处可能取决于损伤的主要机制和时相，在失调的宿主炎症成为主要驱动因素时最有效，而在病原体复制未受控时可能有害。
3.2. 临床适应证
当前证据不支持在所有儿童CAP中常规使用全身性皮质类固醇。最一致的儿童证据涉及严重或难治性MPP，包括大环内酯类耐药型。在持续性发热、呼吸症状恶化、进行性放射学异常、低氧血症或临床恶化的儿童中，皮质类固醇通常作为辅助或挽救治疗。复杂性CAP（如副肺炎性胸腔积液或脓胸）中，地塞米松被研究作为抗炎辅助治疗。伴有喘息或哮喘急性发作的CAP儿童是独立亚组，皮质类固醇受益可能源于气道炎症和支气管痉挛改善。非复杂性CAP中不推荐常规使用。
3.3. 患者选择与风险分层的生物标志物
识别可从皮质类固醇治疗中获益的儿童是主要挑战。炎症和组织损伤标志物如C-反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、铁蛋白、转氨酶、IL-6和IL-18与严重或难治性CAP相关。LDH是肺组织损伤的潜在指标，升高与广泛放射学异常、持续性发热和难治性MPP相关。建议的阈值包括LDH≥590 IU/L、CRP≥44.45 mg/L、铁蛋白≥411 ng/L，但未在所有人群中一致验证。这些标志物主要作为预后支持工具，而非预测皮质类固醇反应性的独立指标。生物标志物解读应结合临床整体情况，包括疾病严重程度、氧需求、放射学进展和微生物学诊断。
3.4. 治疗方案、时机与疗程
儿童肺炎中皮质类固醇方案存在显著差异。甲泼尼龙是住院儿童中常用药物，剂量范围2-30 mg/kg/天，脉冲方案（10-30 mg/kg/天）用于难治性MPP。口服泼尼松/泼尼松龙用于轻症或降阶梯治疗。地塞米松主要用于胸腔积液或脓胸。最佳启动时机不确定，早期（入院24-36小时内）可能加速退热，但更有效可能是在确认炎症驱动进展后。疗程通常为5-10天，重症病例可延长。减量方案无共识。
3.5. 临床结局
最常见临床获益是发热时间缩短，尤其在严重CAP或MPP中，退热常在24-48小时内。炎症标志物下降更快。放射学改善在难治性MPP中报道较多。住院时间（LOS）缩短约1-5天，但异质性大。在严重CAP中，皮质类固醇可能减少炎症相关并发症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）进展。在复杂性肺炎中，可能改善临床恢复，减少侵入性操作需求。但效应大小因研究设计而异，大型观察性研究结果不一致，提示获益不统一。总体，短期获益在特定表型中可能，但死亡率、机械通气等终点未一致改善。
3.6. 安全性与不良事件
短期全身性皮质类固醇通常耐受良好，但存在代谢效应（高血糖、食欲增加、体重增加、高血压）、胃肠道症状、睡眠障碍和行为改变。高剂量或脉冲治疗可能增加风险。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制通常短暂且生化性。在病毒性CAP中，需警惕病毒清除延迟、继发感染和不良结局，尤其在腺病毒、流感病毒和SARS-CoV-2感染中。皮质类固醇可能掩盖抗菌反应不足，需多参数评估疗效。长期不良事件（生长抑制、骨密度降低）在反复暴露后更相关。
3.7. 喘息表型CAP中的皮质类固醇
许多CAP儿童伴有喘息或气道高反应性。观察性研究中，使用支气管扩张剂的儿童中皮质类固醇与较短住院时间相关，但非喘息儿童中与较长住院和再入院风险增加相关。因此，喘息状态是重要的效应修饰因子。皮质类固醇不应仅基于肺炎诊断常规使用，但可在明确喘息或哮喘急性发作成分时使用。
3.8. 耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）中的皮质类固醇
PJP主要影响免疫功能低下儿童。在HIV相关中重度PJP中，辅助皮质类固醇可降低呼吸衰竭和死亡率。机制是减轻抗PJP治疗启动后的炎症反应。在非HIV PJP中，证据不确定，需个体化决策。
3.9. 当前证据、局限与未来方向
现有证据质量有限，多为回顾性研究，缺乏大型随机对照试验。异质性大，包括年龄、病因、严重程度、皮质类固醇方案和结局定义。诊断误分类（如MPP血清学或PCR解读）是重要不确定性来源。报告效应不一致，可能受混杂因素影响。儿童指南不推荐在非复杂性CAP中常规使用皮质类固醇。未来需大型多中心随机对照试验，采用标准化定义、生物标志物亚组分析和长期随访。
4. 迈向儿童CAP中皮质类固醇的基于表型使用
儿童CAP的生物学和临床多样性使得统一角色难以定义。不同病原体引起重叠综合征，但皮质类固醇疗效不能从诊断标签推断。在病毒性CAP中，早期复制阶段使用可能损害抗病毒免疫，而后期炎症阶段可能有益。典型细菌性肺炎中，充分抗菌治疗后再用皮质类固醇可能合理。MPP中，大部分感染自限，少数严重病例可能受益。皮质类固醇反应性表型应谨慎使用，因为临床分类并非验证的生物学表型。喘息状态、MPP证据等均需谨慎解读。未来研究应转向机制定义的分子分型。
5. 结论
全身性皮质类固醇是儿童CAP中生物学合理的辅助治疗，但当前证据不支持常规使用。在严重CAP、难治性或严重MPP、炎症明显的复杂性肺炎或伴有气道高反应性/哮喘的肺炎中，可能提供益处。非复杂性CAP中预期获益有限且可能被风险抵消。证据基础受限于异质性和缺乏高质量随机对照试验。皮质类固醇应被视为靶向的、基于表型的干预，而非常规辅助治疗。需进行更多设计良好的前瞻性多中心研究以明确精确适应证、标准化方案和长期安全性。
