综述：生物人工肾在终末期肾病肾脏替代治疗中的研究进展与关键挑战

《Biomolecules》：Research Progress and Critical Challenges of Bioartificial Kidneys in Renal Replacement Therapy for End-Stage Renal Disease

　　

慢性肾脏病（CKD）作为全球重大公共卫生负担，其患病率呈持续上升趋势。终末期肾病（ESRD）患者群体不断扩大，对肾脏替代治疗（RRT）的需求日益增长。尽管透析可有效延长患者生存期，但无法完全模拟天然肾脏功能；同时供体肾脏长期短缺导致肾移植等待时间显著延长。肾脏类器官等新兴肾脏替代策略虽展现出巨大潜力，但多项技术局限仍阻碍其近期临床转化。生物人工肾（BAKs）整合工程学与生物技术，通常由人工滤过膜与活细胞生物反应器构成，旨在模拟天然肾脏功能。纳米技术、生物材料与组织工程的进展推动了植入式生物人工肾（iBAKs）的研发，使其成为肾脏替代治疗的重要研究方向。相关创新优化了膜性能、生物相容性及细胞整合能力，但在向临床应用转化前，其在长期稳定性、免疫相容性及临床验证方面仍面临重大挑战。具体而言，细胞来源有限及长期生物相容性不确定仍是iBAK研发的主要障碍。未来，生物传感器与人工智能（AI）技术有望整合入生物人工肾，实现个性化精准治疗。本综述聚焦生物人工肾的研发进展与核心挑战，并详细讨论植入式人工肾的最新研究进展。

1. 1.
   引言
   慢性肾脏病（CKD）定义为无论病因如何，持续存在的肾脏损伤或肾功能进行性下降超过3个月，是心血管疾病与认知功能障碍的独立危险因素。人口老龄化及代谢紊乱发病率上升使CKD成为全球重大公共卫生挑战。2024至2025年最新流行病学估计显示，全球CKD患病人数超过8.5亿，每年约导致150万人死亡。中国成人CKD患病率为8.2%–10.8%，但疾病知晓率极低，仅为10%。由于诊断延迟及早期干预机会缺失，多数患者最终不可逆进展至终末期肾病（ESRD）。全球ESRD患病人数估计超过459万，造成沉重医疗与社会经济负担，部分国家其医疗支出占国民医疗总支出的2%–4%，同时也是全球伤残调整寿命年（DALYs）的重要贡献因素。随着患者进展至肾功能不可逆丧失，长期肾脏替代治疗（RRT）成为生存必需，对医疗系统构成巨大压力。

1.1 透析与肾移植

当前全球对RRT需求巨大。2017年全球ESRD人群约达530万，透析与肾移植仍是主要治疗策略。尽管透析技术不断进步，长期预后仍不理想，美国透析患者5年生存率约42%，中国约33%。透析患者心血管并发症、感染、营养不良、贫血及骨质疏松风险显著升高，共同导致高发病率与死亡率。美国肾脏数据系统（USRDS）2023年度报告显示，心律失常与心脏骤停等心血管事件占血液透析患者已知死因的44.0%。除临床并发症外，透析带来显著社会经济压力，USRDS 2025年度报告指出2023年医疗保险用于ESRD患者的支出达553亿美元。此外，透析的重复性与限制性严重影响患者生活质量与心理健康，血液透析患者抑郁发生率为10%–45%。与透析相比，同种异体肾移植可提供更优长期生存结局，但供体肾脏极度短缺严重限制其可及性。2024年透析患者肾移植率仅为约每100人4例，且在移植等待名单中等待5年的患者，18.5%在获得移植前死亡。上述局限凸显了对能够提供更具生理模拟性、连续性及可持续性肾脏支持的替代性RRT策略的迫切需求。

1.2 肾脏替代治疗新兴策略

再生医学、生物工程与基因组编辑的快速发展推动了新型肾脏替代策略的出现，包括脱细胞肾脏支架、人多能干细胞衍生肾脏类器官、种间嵌合体与异种移植。尽管早期研究已证实肾脏类器官与种间嵌合体的再生潜力，但细胞成熟不足、微血管化有限及体内嵌合效率低等问题仍阻碍其临床转化。相比之下，异种移植向临床转化进展更快，多基因编辑及人源化供体猪已推动其进入临床试验阶段。国内探索性异种移植研究进一步证实了多基因编辑供体器官及新型免疫抑制策略在人体内环境中的初步可行性。然而，生理相容性不完全（尤其是凝血通路）及猪内源性逆转录病毒（PERVs）跨物种传播风险仍引发安全性担忧，基因编辑与种间移植的伦理问题亦进一步阻碍异种移植的广泛临床应用。

鉴于供体肾脏持续短缺及异种移植的局限，生物人工肾（BAKs）作为一种有望在降低免疫与感染风险的同时提供生理性替代的替代方案应运而生。现代人工肾研究正向设备微型化与生理仿生方向发展，以克服传统透析局限。临床人工肾技术当前主要向两大治疗应用发展：急性疾病的临时肾脏支持与慢性肾衰竭的长期肾脏替代。急性支持策略主要依赖整合血液滤过或连续性肾脏替代治疗（CRRT）的体外循环系统，为急性肾损伤（AKI）、脓毒症或多器官衰竭等危重症提供短期代谢调节与免疫调节作用。慢性替代策略则旨在实现肾功能的持续恢复，有望补充或最终替代传统维持性透析与肾移植。在长期慢性治疗领域，当前人工肾工程主要沿三大方向推进：便携式或可穿戴人工肾整合闭环透析液再生技术，减少对外部水源依赖，促进连续性居家透析；全植入式机械滤过系统；但体外可穿戴设备及纯机械植入系统均依赖被动物理滤过，受限于无法复制天然肾脏的代谢与内分泌功能。纯机械系统的局限加速了整合先进滤过膜与活细胞生物反应器的BAKs研发。尽管人工肾工程已取得显著进展，当前研究仍分布于多样化技术平台，包括体外生物人工系统、可穿戴与便携式人工肾、植入式机械装置及植入式生物人工肾（iBAKs）。因此亟需全面综述整合最新进展、技术挑战与转化壁垒，以更好理解人工肾技术的发展轨迹并评估其在下一代RRT中的潜在作用。本综述总结各类人工肾系统的最新进展，重点阐述其设计原理、功能特征、局限及临床转化前景。

1. 2.
   方法
   本叙述性综述基于对已发表文献及公开技术信息的全面检索。通过检索PubMed、Web of Science与Scopus数据库，检索时限从建库至2026年4月，检索词组合包括“artificial kidney”、“bioartificial kidney”、“wearable artificial kidney”、“portable artificial kidney”、“implantable bioartificial kidney”、“renal replacement therapy”、“hemofiltration”、“renal assist device”、“bioartificial renal epithelial cell system”、“kidney tissue engineering”及“kidney organoid”。同时从ClinicalTrials.gov获取临床试验信息，并查阅专利数据库、监管文件及官方技术报告以识别新兴设备设计与技术发展。文献与信息源的筛选基于其与人工肾研发的相关性，包括工程原理、生物组分、临床前与临床评估及转化挑战。排除非英文出版物、不相关研究及缺乏足够科学或技术相关性的来源。
2. 3.
   生物人工肾及先进系统现状
   BAKs是一种新兴肾脏替代策略，旨在补充或潜在替代传统透析与肾移植。通过整合工程学与生物技术，BAKs设计用于模拟天然肾脏功能，同时提升便携性或可植入性，从而改善终末期肾病（ESKD）患者的疗效与生活质量。BAKs通常由工程化滤过膜与含细胞生物反应器构成，整合机械滤过与生物活性，可提供包括重吸收、代谢调节及内分泌活动在内的更广泛肾功能，有望改善患者预后。根据其预期临床应用，当前BAK平台可大致分为针对急性肾损伤（AKI）或临时体外肾脏支持的系统，以及针对慢性肾衰竭连续性肾脏替代的系统。早期BAK研发主要依赖培养于人工膜上的近端小管细胞以体外再现肾小管功能，代表性设备包括肾脏辅助装置（RAD）与生物人工肾上皮细胞系统（BRECS）。这些系统利用体外生物杂交平台为危重症患者提供短期代谢调节与免疫调节作用。随着材料科学、纳米技术与生物工程的进步，BAK研发当前正向多学科化、微型化及植入式系统转变，聚焦于实现持续性肾脏替代。相应地，植入式生物人工肾（iBAKs）已成为研究重点，多个系统已进入临床前研究阶段。

3.1 针对急性肾损伤（AKI）或临时体外支持的系统

重症监护病房中，严重AKI可进展为全身炎症反应综合征（SIRS）、脓毒症及多器官功能障碍综合征（MODS）。尽管连续性肾脏替代治疗（CRRT）可提供液体与小分子溶质清除，但其仍属被动滤过模式，缺乏肾实质细胞介导的功能与免疫调节能力。为克服这些局限，早期BAK系统将活肾细胞整合入体外平台，以在天然肾功能恢复前提供临时代谢、转运与免疫调节支持。这些开创性工作为后续植入式生物人工肾（iBAK）系统的研发奠定了技术与生物学基础。

3.1.1 肾脏辅助装置

将血液滤过装置与肾小管细胞整合于BAKs的概念最早由Aebischer等人于1987年提出。1989年，研究人员成功在不同理化性质的可透性基底上培养肾上皮细胞单层，为后续基于细胞的肾脏替代策略奠定了基础。基于此概念，H. David Humes等人于1998年开发了肾脏辅助装置（RAD），将人近端小管细胞接种于聚砜中空纤维血液滤过 cartridges内表面，形成包含高达10⁹个细胞的融合上皮单层。体外研究证实，RAD可实现肾上皮细胞的矢量转运，并保留关键的小管代谢与内分泌功能，包括碳酸氢根与葡萄糖转运、谷胱甘肽代谢及维生素D活化。临床前大动物研究进一步显示，RAD联合体外血液滤过可部分恢复尿毒症犬模型的肾脏滤过、转运、代谢及内分泌功能，并减轻内毒素诱导的休克。

RAD是首个进入临床评估的基于细胞的BAK平台。在I/II期临床研究中，RAD安全应用于10例接受连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）的AKI患者，治疗时长为24小时，报道显示住院死亡率降低40%–55%。此外，一项多中心随机II期试验显示，接受常规CRRT治疗的患者28天死亡率为61%，而接受RAD治疗的患者降至33%。然而，后续评估RAD商业化开发的IIb期临床试验在中期分析后终止，因研究不太可能达到预设的主要疗效终点。后续分析提示，假手术装置组的意外改善显著降低了肾小管细胞组分带来的明显增量获益。重要的是，假手术装置不应被视为完全惰性对照，后续研究发现，中空纤维膜系统联合枸橼酸抗凝可发挥免疫调节作用，包括调节活化炎症细胞，这可能改善了对照组结局。这一经验凸显了联合生物工程产品临床试验设计的重要考量：在评估细胞组分的额外治疗贡献时，必须仔细评估设备平台本身的生物学效应。

除临床试验设计外，RAD项目亦揭示了基于细胞的肾脏替代疗法研发面临的主要转化壁垒。对人原代肾近端小管细胞（HPTCs）的依赖在细胞来源、大规模生产及稳定细胞表型维持方面构成重大挑战。此外，在复杂体外设备内保持细胞活力与功能极化，加之细胞扩增、储存、运输及标准化临床操作的要求，造成巨大后勤与经济障碍，限制了其可扩展性与商业化。这些经验为下一代BAK平台（包括替代细胞来源、可扩展细胞递送系统如BRECS及具有更高生产可行性与长期临床适用性的植入式生物人工肾）的研发提供了指导。

3.1.2 生物人工肾上皮细胞系统

为克服细胞来源局限，生物人工肾上皮细胞系统（BRECS）研究人员从不适合移植的供体肾脏中分离人肾上皮细胞（HRECs），利用增强增殖（EP）技术扩增肾脏祖细胞，使细胞产量提高10⁸倍，且在代谢活性与细胞表型方面优于RAD试验中使用的细胞。扩增后的细胞接种于具有优良热机械性能的铌涂层碳盘上，并在灌注培养下保持活力。所有BRECS组件均兼容冷冻保存，可在-140°C长期储存，-80°C短期储存。解冻后，BRECS细胞保留代谢与表型稳定性，活力损失低于10%，并在脓毒性休克（SS）猪模型与慢性尿毒症绵羊模型中保持活力。此外，在SS猪模型中，BRECS联合CVVH显著改善心血管功能、降低炎症细胞因子水平并延长生存期。

BRECS是首个将细胞扩增、冷冻保存与治疗递送整合于单一紧凑平台的系统。该设计支持规模化生产与临床分发，并可能促进其与可穿戴透析系统联合用于体外肾脏替代治疗。然而，体外BAK系统仍依赖外部透析液与电源，且体积庞大、维护繁琐。针对这些局限，iBAKs被构想为先进替代方案，旨在消除对外部透析液与电源系统的依赖，从而潜在提升未来临床适用性。RAD与BRECS的探索为iBAKs的设计提供了初步见解。

3.2 针对慢性肾衰竭连续性替代的系统

对于慢性肾衰竭的长期管理，理想的肾脏替代系统应提供肾功能的持续恢复，同时在最小化对患者生活质量影响的前提下维持液体与电解质稳态。早期工程努力聚焦于WAKs与AWAKs，其采用闭环透析液再生技术提升移动性并实现更灵活的透析 schedule。然而，这些系统仍受限于设备复杂性、尺寸约束及无法恢复天然肾组织的代谢与内分泌功能。2013年，加州大学旧金山分校的Shuvo Roy提出iBAK概念。该系统串联整合血液滤过器与生物反应器，直接连接髂血管与膀胱。超滤由患者自身血压驱动，无需外部泵与透析液。浓缩废物排入膀胱。自iBAK概念提出以来，微型化血液滤过器与生物反应器成为主要研究焦点。

3.2.1 先进可穿戴与便携式人工肾

为克服慢性肾衰竭患者间歇性中心血液透析的局限，连续性便携式肾脏替代策略得以开发，旨在提升治疗灵活性与患者自主性。可穿戴人工肾（WAKs），包括自动化可穿戴人工肾（AWAK）及其他基于吸附剂的透析系统，代表了传统透析微型化与居家连续性治疗的早期努力。这些平台通过推进透析液再生、设备微型化、液体管理及长期体外操作相关技术，为后续植入式系统提供了重要工程基础。然而，在实现充分清除能力、维持设备耐久性及确保长期生物相容性方面的挑战限制了其临床转化。

基于这些进展，植入式连续性机械滤过系统作为自主肾脏替代的进一步发展方向应运而生。Nephrodite公司开发的Holly系统整合了植入式连续性血液滤过单元、智能传感器、基于机器学习的监测模块及用于补充透析支持的外置组件。在72小时绵羊研究中，该系统在无非血栓形成或溶血的情况下实现尿素、肌酐及钾的稳定清除，同时维持液体平衡，并随后获得FDA突破性设备认定。然而，与WAKs类似，这些机械系统主要替代肾小球滤过与溶质清除，无法复制肾小管代谢与重吸收功能或内分泌活性。这些局限推动了从纯机械替代向植入式生物人工肾（iBAKs）的转变，后者旨在整合先进滤过技术与基于活细胞的肾功能。

3.2.2 无泵植入式血液滤过装置

尽管iBAKs的终极目标是细胞水平功能替代，但其面临的一项重大工程挑战是在仅依靠动静脉压差维持稳定无泵血液滤过的同时，避免由胶体渗透压驱动的回流。近期研究开发了完全由动静脉压差驱动的无泵微流控血液滤过系统。为防止由跨膜压（TMP）驱动的回流，该系统被划分为由聚醚砜纳米多孔膜构成的血液滤过模块与串联的流体阻力模块，后者通过产生可控压降维持正TMP，从而防止回流。体外与体内研究证实，该微流控装置可在无外部电源的情况下维持长达90分钟的稳定超滤与毒素清除。最近，一种整合植入式血液滤过装置的混合肾脏替代策略在10天山羊实验中得到进一步验证，在自然血压下无需外部泵即成功维持连续性超滤液生成，支持了长期体内操作的可行性。这种无泵微型化策略，特别是其通过流体动力学调节跨膜压防止回流的设计，为未来iBAKs的设计提供了宝贵的工程学见解。

3.2.3 基于硅纳米多孔膜的iBAK生物反应器

纳米技术广泛应用于微型植入式医疗设备，主要涉及通过精确控制原子与分子结构在1–100 nm尺度设计操控材料与设备。微机电系统（MEMSs）是将机械组件、电子元件与传感器集成于单一芯片的微型化平台，通常处于毫米或微米尺度。凭借其紧凑集成设计，MEMS器件广泛应用于可穿戴与自供电医疗系统，硅为主要制造材料。Shuvo Roy等人于2009年首次研究硅纳米多孔膜（SNMs）用于血液滤过。SNMs表现出优良的生物相容性与机械耐久性。与传统透析膜相比，MEMS制造的SNMs具有类似天然肾小球滤过屏障的狭缝状孔结构，可在降低流阻、减少蛋白丢失及更好保护生物反应器免受免疫细胞浸润的同时实现选择性毒素清除。此外，通过聚乙二醇与聚乙烯亚胺等聚合物对SNMs进行表面修饰，可抑制血小板黏附与蛋白吸附，从而增强血液相容性。研究显示，涂覆超薄（<5 nm）磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯（psbma）的SNMs在7天体外血液循环实验与26天猪植入模型中表现出增强的抗剪切应力能力与极小的血小板黏附活化。临床前研究表明，植入式SNM滤过器在犬模型中无需免疫抑制或重大不良事件即可实现有效溶质清除（如钾、肌酐、尿素氮）并保留白蛋白。

尽管取得上述进展，植入式SNM滤过器仅提供血液滤过功能，必须与肾细胞生物反应器结合才能实现全肾功能替代。2023年，Shuvo Roy与William H. Fissell启动了一项全国性合作肾脏项目，旨在整合SNMs与HREC生物反应器，开发用于连续性肾脏替代治疗的自我调节植入式iBAKs。在一项可行性研究中，构建并植入了包含血管流道与SNM整合生物反应器的iBAK原型。生物反应器通过将HRECs接种于堆叠有SNMs的细胞插片组装而成，并通过计算流体动力学优化血流路径。7天猪植入研究显示，SNMs可在无全身抗凝或免疫抑制的情况下保护HRECs免受炎症损伤，保留约90%的细胞活力、转运蛋白基因表达及维生素D活化能力。此外，优化的血流路径可最小化血栓形成与蛋白污染，维持植入后设备通畅与功能。这些发现初步支持了无需全身免疫抑制的iBAKs的可行性，但其长期耐久性与功能性能仍需确立。未来研究将聚焦于提升细胞容量与植入时长，以进一步评估临床应用潜力。

3.2.4 基于陶瓷膜的iBAK生物反应器

陶瓷膜是由Al₂O₃、ZrO₂或TiO₂等构成的常用无机多孔膜，广泛应用于生物医学与工业滤过领域。生物陶瓷因其优良的机械与生物学性能，广泛用于牙科与骨科植入物。这类膜具有高度均匀的孔径分布与精确纳米级滤过能力，可高效清除血液中的毒素与代谢废物。此外，其高机械强度与化学稳定性使其能在高跨膜压与复杂操作条件下支持持久滤过性能，且其抗污染特性可减少蛋白吸附与膜污染。与常需额外表面修饰策略（如蛋白涂层）以改善剪切应力下细胞黏附与维持小管上皮表型的硅基纳米多孔膜相比，生物陶瓷膜提供了机械强度高、化学稳定性好的支架，具有固有生物相容性。这些特性可能赋予生物陶瓷膜长使用寿命与低维护频率，并减少对复杂表面修饰的依赖，同时支持肾细胞长期整合，具有显著的成本效益优势。然而，尽管具备上述优势，材料脆性与制造复杂性仍是生物陶瓷膜基iBAKs研发中需进一步优化的重要局限。

在一项新型iBAK项目中，研究人员整合生物陶瓷膜与肾细胞灌注系统，构建了新型iBAK平台的选择性滤过与重吸收模块。该生物陶瓷膜具有孔径可调、分布均匀、厚度可控及低蛋白吸附特性。初步实验显示，该膜具有优良生物相容性、高毒素清除率及低血栓形成倾向。此外，灌注的肾细胞在膜表面形成高度融合的单层，并表现出选择性重吸收能力。该iBAK装置采用集成间质缓冲、高效滤过与生物模块的柔性外壳，通过人工血管与输尿管导管连接设备与髂血管及膀胱。在AKI动物模型中，该iBAK装置显著降低炎症细胞因子水平，并表现出改善的毒素清除与部分选择性重吸收功能。

3.2.5 基于水凝胶的iBAKs

除纳米技术与MEMSs外，3D打印已成为生物医学工程的重要工具。3D打印是一种将数字三维模型转化为高精度可定制物理结构的增材制造方法。在组织工程与再生医学中，3D生物打印被视为解决供体器官短缺问题的有前景途径，其利用活细胞构建功能性组织与类器官结构。在此过程中，生物相容性支架设计对于创建促进肾细胞生长、分化与功能成熟的微环境至关重要，从而助力肾组织再生。水凝胶因其优良的生物相容性、生物活性、高含水量及亲水特性，是广泛应用的支架材料，支持细胞黏附与分化。此外，其理化与机械性能进一步支持制造用于生物医学应用的复杂三维结构。

IVIVA Medical专注于肾脏工程技术，包括生物反应器、器官培养平台与支架制造策略。其开发了一种新型支架制造策略——薄膜插层（TFI）。TFI通过生成基于水凝胶的堆叠中空血管网络，绕过传统3D打印的分辨率限制，兼具微米与宏观特征。研究人员将从废弃供体肾脏分离的原代细胞与其他人原代细胞共同接种于TFI支架，生成具有肾脏替代潜力的功能性组织。大动物研究证实了该装置的可灌注性与初步安全性。然而，详细实验数据仍不可得，当前证据仅限于初步大动物安全性研究，其肾功能性能的进一步验证仍有待进行。

综上，当前研究表明BAKs在临床前研究中已展现出初步安全性与可行性，凸显其作为下一代肾脏替代疗法的潜力。然而，大多数现有研究仍处于临床前阶段，主要聚焦于概念验证、设备安全性及短期功能评估。未来需开展针对长期生物相容性、持续疗效、功能耐久性及临床安全性的研究，以推动BAK技术向常规临床实践转化。此外，不同BAK平台间难以直接比较，因功能评估尚未标准化，且常针对特定研发目标定制。建立涵盖滤过、转运功能、内分泌活性、免疫调节效应及长期稳定性的统一评估标准，对未来转化研究至关重要。

1. 4.
   生物人工肾研发中的困难与挑战
   4.1 细胞来源与表型稳定性
   尽管生物人工肾作为新型肾脏替代策略进展迅速，仍面临重大挑战。细胞来源有限及大规模无病原体细胞培养的困难仍是BAKs商业化与常规应用的主要障碍。迄今为止，人原代近端小管细胞（HPTCs）仍是BAK生物反应器的主导细胞来源。HPTCs源自病变或不可移植肾脏，其生物学功能可能受潜在病理损害。反复传代亦会降低上皮稳定性，限制原代细胞长期应用。为克服这些挑战，研究人员利用逆转录病毒载体表达人端粒酶逆转录酶（hTERT）转录因子，实现HPTCs永生化。尽管永生化似乎保留了细胞分化与功能，但其长期安全性仍需进一步评估。诱导多能干细胞（iPSCs）亦提供了具有无限扩增与多向分化潜能的替代细胞来源。在近期开发的诱导分化方案中，iPSCs可在14天内分化为近端小管样（PTL）细胞。这些PTL细胞不仅能表达近端小管特异性标志物，且在连续传代后维持稳定的极化表型。这些发现提示iPSC衍生细胞可能成为BAKs的潜在替代细胞来源。除稳定细胞来源外，可扩展的低成本生产与严格质量控制对BAKs的临床应用与安全性亦至关重要。

4.2 免疫隔离与免疫相容性

iBAKs的另一重要关注点是免疫隔离的长期有效性。当前iBAKs通常依赖同种异体肾上皮细胞，因此有效保护其免受宿主免疫监视至关重要。早期基于细胞的生物人工肾平台（包括RAD与BRECS）亦面临类似挑战。这些系统采用半透膜屏障将治疗性肾细胞与循环血液分隔，同时保留细胞代谢与内分泌功能。SNMs已展现出有前景的免疫保护潜力。体外研究显示SNMs可阻止TNF-α扩散。体内研究进一步表明，异种HRECs在免疫 competent猪体内短期植入后，在无全身免疫抑制的情况下仍保持活力与功能。然而，这些发现主要源自聚焦超急性免疫反应的短期研究。SNMs能否在长期临床相关植入期内持续抵御包括细胞因子、抗体、补体成分及细胞免疫反应在内的多样化免疫介质，仍缺乏充分表征。因此，仍需开展长期体内研究，以确定免疫隔离能否在维持稳定细胞功能的同时，覆盖临床相关植入周期。

4.3 生物相容性与功能耐久性

另一方面，生物相容性与长期功能耐久性是所有植入式医疗设备的基本要求，对减少重复手术与设备相关并发症至关重要。尽管当前动物研究提示iBAKs具有可行性，但其植入后的长期功能性与耐久性仍不明确。此外，iBAKs虽表现出优良生物相容性与安全性，尤其是SNM基iBAK生物反应器可在无血栓形成与蛋白污染的情况下提供短期免疫保护，但进行性纳米孔阻塞可能损害iBAKs的长期滤过功能。大多数iBAKs研究受限于实验周期短与样本量小。因此，设备长期性能与细胞功能持久性仍需通过进一步研究评估。

4.4 监管与转化挑战

除上述生物学与工程学挑战外，监管审批是限制BAKs临床转化的另一关键壁垒。与传统透析设备不同，BAKs是整合滤过组件、生物材料与活细胞组分的复杂生物杂交系统，这在产品分类、安全性评估与质量控制方面引入挑战。监管评估需要稳健策略以确保一致的细胞来源、生产标准化、长期细胞活力及功能稳定性。此外，免疫相容性仍是同种异体与异种细胞策略的主要关注点，包括潜在的跨物种病原体传播风险。缺乏完全预测性的大动物模型与标准化的临床终点，进一步复杂化了临床试验前长期安全性与疗效的评估。应对这些监管与转化挑战对于建立可靠评估框架、加速BAK平台（尤其是iBAKs）的监管审批至关重要。

综上，BAK研发面临的挑战跨越多个生物学、工程学与转化领域。其中，可靠细胞来源、稳定细胞表型、有效免疫隔离及长期设备安全性是影响首次人体研究可行性的关键挑战。工程优化，包括膜污染控制、设备耐久性及实时监测，对维持长期功能至关重要。此外，监管评估、生产可扩展性与成本考量将最终决定BAK平台临床实施的成功。尽管多项BAK相关技术已展现出令人鼓舞的临床前可行性，但仅有有限BAK平台进展至临床评估阶段，凸显了需要多学科策略以克服当前转化壁垒。

1. 5.
   展望
   作为长期肾脏替代平台，BAKs旨在模拟天然肾脏关键生理功能，同时减少传统透析与器官移植的局限。通过最小化对外部透析液与机械组件的依赖，植入式生物人工肾（iBAKs）有望提升患者移动性与治疗灵活性。然而，在广泛转化前仍需进一步研究验证其长期安全性、功能耐久性及临床适用性。
   为应对前述细胞来源与表型变异性的生物学瓶颈，未来研究应优先开发可无限扩增的标准化细胞来源与培养方案，确保一致细胞生产、稳定黏附与充足营养支持，从而提升设备可重复性、可靠性与临床适用性。同时，解决免疫隔离与膜污染的关键挑战需要先进纳米材料的持续发展，其不仅能减少蛋白污染，还能改善长期免疫保护与选择性滤过，而无需全身免疫抑制。
   从工程学视角看，克服长期功能耐久性、剪切应力与安全性局限依赖于智能设备集成。将微型生物传感器整合入iBAKs将突破当前监测壁垒，实现毒素清除与超滤（UF）速率的实时控制。此外，未来微电子、通信技术与人工智能（AI）的跨学科整合至关重要。通过持续实时分析患者生理指标与设备运行状态，AI系统可动态调整iBAK参数，以缓解跨膜压（TMP）波动与纳米孔阻塞等风险。此类智能管理系统将优化设备性能、延长运行寿命，最终促进个性化精准治疗与患者自我管理。
   在BAK技术未来临床转化过程中，未来临床研究不仅应评估技术可行性与生物学安全性，还应评估其与既定肾脏替代疗法（包括透析与肾移植）的比较疗效。此类评估应包含临床相关终点，包括患者生存率、透析脱离率、住院负担、治疗相关并发症及生活质量。此外，患者报告结局与心理社会评估对于确定BAKs超越传统疗效指标的以患者为中心的获益至关重要。在广泛临床推广前，需开展全面卫生经济学评估，包括成本效益分析、生产可扩展性评估、报销策略及医疗系统实施考量，以促进BAKs可持续整合入未来肾脏替代治疗体系。
2. 6.
   结论
   总之，全球终末期肾病患病率不断攀升，加之传统透析与器官移植的固有局限，凸显了对创新性肾脏替代疗法的迫切需求。本综述系统梳理了生物人工肾的发展轨迹，从早期体外肾脏辅助装置到植入式平台（iBAKs）。尽管iBAKs在模拟天然肾脏生理、代谢及内分泌功能方面展现出巨大潜力，但其临床转化仍受限于关键生物学、工程学与监管挑战。解决可扩展细胞来源、长期免疫隔离、功能耐久性及标准化评估等瓶颈，需要多学科协同努力。展望未来，先进生物材料、无限扩增细胞技术及AI驱动生物传感器的整合有望克服这些转化壁垒，最终为个性化、自调节及可持续肾脏替代治疗铺平道路。