摘要
内皮功能受损、过度的氧化应激以及持续的细菌感染共同导致了糖尿病慢性伤口的愈合延迟。甲基乙二醛（MGO）引发的代谢应激是导致内皮损伤的关键因素；然而，目前仍缺乏能够有效恢复血管功能并维持细胞稳态的多功能策略。在本研究中，我们利用MGO诱导的人脐静脉内皮细胞损伤模型，研究了源自两栖动物的鲍曼-伯克抑制剂（BBI）类肽OSTI-1872及其经过合理设计的结构类似物的内皮保护作用。在所测试的肽类中，优化后的类似物OSTI-2337展现了更强的保护效果。OSTI-2337显著降低了MGO引发的氧化应激，恢复了一氧化氮的生物利用率，增强了VEGF的表达，促进了内皮细胞的迁移和管状结构的形成，同时还减少了氧化DNA损伤。从机制上看，这些效应与MGO的解毒作用及氧化还原平衡的协调调节有关，这体现在GLO1表达的增加以及PI3K/AKT/GSK3β/Nrf2信号通路的调控上，同时下游抗氧化蛋白HO-1和NQO1的表达也有所上升。此外，OSTI-1872和OSTI-2337还对多种典型细菌菌株具有抗菌活性，这表明它们在处理复杂的糖尿病伤口环境时具有潜在优势。总体而言，这些研究结果表明，通过结构优化可以显著提升两栖动物BBI类肽的生物活性，并确定OSTI-2337是一种多功能肽候选物，它兼具内皮保护、MGO解毒、氧化还原调节以及抗菌作用，有望用于治疗与糖尿病相关的血管损伤和慢性伤口并发症。
