基于乳腺X线摄影的影像组学预测乳腺癌淋巴结状态和疾病负担：一项时间验证研究

《Cancers》：Mammography-Based Radiomics for Prediction of Nodal Status and Disease Burden in Breast Cancer: A Temporally Validated Study

　　

目的：研究人员评估了基于乳腺X线摄影的影像组学（mammography-based radiomics）在预测临床淋巴结状态（clinical nodal status）、临床肿瘤分期（clinical tumor stage）、临床疾病分期（clinical disease stage）、PIK3CA突变状态以及与放射科医生评估的BI-RADS分类（BI-RADS category）一致性方面的表现。乳腺X线摄影（mammography, MMG）通常是乳腺癌筛查或诊断工作中的首要影像学检查方法。材料与方法：在这项单中心回顾性研究中，研究人员纳入了来自100例患者的102例经组织病理学确诊的乳腺癌病例。在368张头尾位（craniocaudal, CC）和内外斜位（mediolateral-oblique, MLO）乳腺X线照片上勾画了肿瘤区域和全乳腺实质。病例按组织病理学诊断日期进行时间分割（temporal split）为训练集（70%）和测试集（held-out test, 30%）。通过5折×3次重复分层交叉验证（5-fold × 3-repeat stratified cross-validation）调整了6个线性模型。每个终点（endpoint）的最优模型应用于测试集一次。研究人员报告了各终点的AUC及95%置信区间（confidence intervals, CI）、置换检验p值（permutation p-values）以及经过Benjamini–Hochberg错误发现率（BH-FDR）校正的结果。结果：三个研究终点在BH-FDR校正后达到统计学显著性：临床淋巴结状态（cN₀ vs. cN阳性；AUC: 0.726 (95% CI: 0.501–0.886)）、临床肿瘤分期（cT1-2 vs. cT3-4；AUC: 0.792 (95% CI: 0.575–0.929)）和总体疾病分期（I–II vs. III–IV；AUC: 0.778 (95% CI: 0.572–0.917)）。基于乳腺X线摄影的影像组学未能预测PIK3CA突变的存在以及与放射科医生评估的BI-RADS分类的一致性。结论：基于乳腺X线摄影的影像组学在区分cN阴性 vs. cN阳性疾病、早期 vs. 晚期临床肿瘤分期以及早期 vs. 晚期总体疾病分期方面显示出具有假设生成意义的判别价值。基于乳腺X线摄影的影像组学不能预测PIK3CA状态，也不能区分放射科医生评估的BI-RADS 4组和5组。

**论文解读文章**

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌），早期筛查和准确的风险分层对改善预后至关重要。乳腺X线摄影（mammography, MMG）因其高普及率、较低成本和可接受的灵敏度（约72%），成为全球乳腺癌筛查和诊断的首选影像学方法。影像组学（radiomics）致力于从医学影像中提取高通量定量特征，捕获肉眼无法察觉的肿瘤异质性，近年来在肿瘤学中展现出巨大潜力。然而，大多数乳腺癌影像组学研究集中于磁共振成像（MRI），尽管MRI软组织对比度优越，但临床上并不作为常规筛查手段。基于MMG的影像组学文献相对有限，且尚缺乏对疾病负担、分子标志物（如PIK3CA突变）及与放射科医生判读一致性（BI-RADS分类）的综合评估。本研究旨在评估MMG衍生的影像组学特征在预测临床淋巴结状态、临床肿瘤分期、总体疾病分期、PIK3CA突变状态以及与BI-RADS分类一致性方面的价值，以探索能否利用这一最广泛使用的影像学手段实现更精准的风险分层。该研究发表于《Cancers》。

研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入来自波兰Holy Cross Cancer Center的100例女性患者的102例经组织病理学确诊的乳腺癌病例。主要关键方法包括：手动分割肿瘤区域和全乳腺实质（基于放射科医生报告），使用IBSI合规的Z-Rad软件提取138个影像组学特征；采用时间分割（按诊断日期划分70%训练集和30%测试集）模拟验证；通过5折×3次重复分层交叉验证调优6种线性模型（含L1正则化逻辑回归、弹性网络、支持向量机等），并对五个终点进行置换检验和Benjamini–Hochberg错误发现率（BH-FDR）校正。针对阳性终点，模型与临床基线（年龄、BI-RADS、肿瘤大小）进行比较，并通过决策曲线分析评估净获益。

**研究结果**

**3.1 队列基线特征与样本量**
最终纳入102例（100例患者），中位年龄63岁。42%为PIK3CA突变阳性，49%超声提示cN阳性，34.4%为BI-RADS 4级，65.6%为BI-RADS 5级，58.4%为I–II期，41.6%为III–IV期，58.8%为cT1–2期，40.2%为cT3–4期。事-件-变量比（EPV）低于推荐值10，提示泛化能力受限。

**3.2 主要终点：cN状态预测**
MMG影像组学对cN状态（cN₀ vs. cN阳性）具有统计学显著区分能力（测试集AUC: 0.726，95% CI: 0.501–0.886，置换p=0.01，BH-FDR q=0.017）。最优特征子集为MLO投影肿瘤区域的纹理特征，模型为L1正则化逻辑回归选择+ L2正则化逻辑回归分类。选定的四个特征包括GLCM信息相关性1、GLDZM灰度方差、GLDZM区域距离熵和NGLDM低依赖性低灰度强调。

**3.3 cT状态与总体疾病分期预测**
cT状态（cT1–2 vs. cT3–4）测试集AUC为0.792（95% CI: 0.575–0.929），总体疾病分期（I–II vs. III–IV）测试集AUC为0.778（95% CI: 0.572–0.917），两者均通过BH-FDR校正。cT模型主导特征为GLDZM大距离高灰度强调，临床分期模型则保留了全局强度峰值和GLDZM小距离强调等特征。

**3.4 BI-RADS分组一致性与PIK3CA突变预测**
这两个终点均为阴性：BI-RADS 4 vs. 5的测试集AUC为0.300，PIK3CA突变预测AUC为0.432，且交叉验证与测试集间AUC差异较大，提示过拟合和低EPV。

**3.5 与临床基线比较**
放射组学模型在三个阳性终点上均优于临床基线（年龄±BI-RADS±肿瘤大小），但差异未达到统计学显著。决策曲线分析显示，在部分阈值概率区间内放射组学模型净获益更高，但临床分期终点临床基线净获益在多数阈值下更优。

**3.6 分割可重复性**
30例亚样本中，第二阅片者的肿瘤轮廓Dice相似系数中位数为0.898，三个最终模型保留的11个特征ICC均>0.75，表明分割可重复性良好。

**讨论与总结**
讨论指出，本研究主要贡献在于利用最普及的MMG影像，而非MRI，证明影像组学特征可初步区分淋巴结状态、肿瘤分期和总体疾病负担，填补了MMG影像组学在该领域的空白。三个阳性终点的显著结果提示肿瘤纹理和强度特征可能反映潜在生物学行为（如基质紊乱、微钙化模式），但需结合病理学验证。PIK3CA和BI-RADS终点的阴性结果可能源于样本量小、特征空间与终点不匹配，或基因型-表型关联过于细微。主要局限性包括样本量小（EPV不足）、单中心设计、无外部验证、特征选择不稳定、部分模型校准不佳（cN的斜率3.762提示预测过于保守，cT的斜率0.444提示过拟合）。研究优势在于预设的流水线、盲法时间分割验证、IBSI合规特征提取、多重检验校正以及保留阴性结果。
**研究结论**：该研究提供了初步证据，表明从乳腺X线摄影中提取的影像组学数据可能区分cN₀和cN阳性疾病，并且肿瘤纹理和强度特征可追踪乳腺癌的临床肿瘤分期和总体疾病负担。由于这些关联是在一个适度的单中心队列中证实的，且未显著优于临床基线，因此目前不应将其解释为临床验证的预测模型。该研究发现放射组学特征与PIK3CA突变状态之间无相关性，且与放射科医生评估的BI-RADS分组无一致性。需要更大规模、外部验证的研究来确定临床效用，并探讨MMG衍生的影像组学可预测的其他领域。