《Cancers》：Multidimensional LDCT Imaging Endpoints for a Randomized Pilot Phase II Trial of Curcumin and Omega-3 Fatty Acids for Lung Cancer Chemoprevention: Results of a Randomized Pilot Trial
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背景：尽管戒烟，肺癌筛查中的曾有吸烟者和当前吸烟者仍保持较高肺癌风险。研究人员和其他研究者已证明，姜黄素（curcumin, CUR）具有抗炎和抗增殖作用，但受限于低生物利用度。然而，由于CUR是亲脂性的，与ω-3脂肪酸（ω-3 FAs）联合给药是一种机制上合
背景：尽管戒烟，肺癌筛查中的曾有吸烟者和当前吸烟者仍保持较高肺癌风险。研究人员和其他研究者已证明，姜黄素（curcumin, CUR）具有抗炎和抗增殖作用，但受限于低生物利用度。然而，由于CUR是亲脂性的，与ω-3脂肪酸（ω-3 FAs）联合给药是一种机制上合理的策略，可增强递送并靶向互补通路，包括信号转导与转录激活因子3（STAT3）和转录因子NF-κB（NF-κB）信号通路，用于肺癌化学预防。方法：研究人员开展了一项随机、单盲、安慰剂对照的II期先导研究，评估CUR联合ω-3 FAs在CT检测到肺结节的高风险曾有吸烟者和当前吸烟者中的效果。受试者接受活性剂量组（低剂量=3；高剂量=9）或安慰剂（n=7）的干预药物，为期6个月。主要终点包括结节大小、数量和密度的放射学变化。次要终点包括安全性、对研究药物的依从性以及探索性生物标志物分析。对影像衍生指标进行相关性分析，以评估LDCT参数之间的关系。结果：共纳入19名受试者（干预组n=12，安慰剂组n=7）。18名受试者（干预组11名，安慰剂组7名）完成了干预后影像学检查。1名受试者未能完成随访和研究相关程序。治疗组数据进行合并分析并与安慰剂组比较。主要影像学终点未观察到统计学显著的组间差异。干预耐受性良好，主要为1级不良事件。探索性分析显示，已有影像生物标志物之间呈现一致的正相关，基于大小的指标（平均直径、体积、最长直径之和）和基于密度的参数形成聚类。多维缩放支持这一结构，表明影像衍生终点之间存在内部一致性。结论：尽管未观察到对影像生物标志物有统计学显著的治疗效果，但该先导研究证明了可行性挑战，并识别出可作为早期化学预防试验中间终点的连贯影像生物标志物。这些结果支持进一步研究具有增强生物利用度和安全性的药物组合策略，并优化高风险肺癌患者人群的试验设计。
**论文解读：姜黄素与ω-3脂肪酸联合用于肺癌化学预防的随机先导试验**
**研究背景与问题**
肺癌是全球范围内男性和女性癌症相关死亡的首要原因，约80%–90%的肺癌发生于有吸烟史个体，其中超过50%见于曾吸烟者。尽管戒烟和低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography, LDCT）筛查降低了高风险人群死亡率，但曾有吸烟者和当前吸烟者（尤其是接受肺结节主动监测者）仍处于持续升高的风险中，且对额外风险降低策略需求强烈。化学预防在此窗口期是合理策略，可通过靶向早期致癌通路并评估影像学定义的肺结节纵向变化作为候选中间影像学终点。
姜黄素（curcumin, CUR）是从姜黄根茎中提取的活性成分，具有抗炎、抗增殖特性，但受限于低生物利用度。ω-3脂肪酸（ω-3 fatty acids, ω-3 FAs）则通过抑制NF-κB信号和生成特异性促消退介质（specialized pro-resolving mediators, SPMs）发挥抗炎作用。由于CUR为亲脂性，与ω-3 FAs联合给药不仅可增强吸收，还能同时靶向STAT3和NF-κB两条互补通路，形成机制上合理的化学预防策略。然而，该联合方案在临床中的安全性和可行性尚未明确，且缺乏基于LDCT成像的中间终点评估。为此，研究人员开展了这项随机、单盲、安慰剂对照的II期先导试验，旨在评估CUR联合ω-3 FAs在高风险曾有吸烟者和当前吸烟者中的安全性、可行性及初步生物学活性。该论文发表在《Cancers》。
**关键技术与方法**
这是一项随机、单盲、安慰剂对照的II期先导试验，样本来源于美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心——莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）。纳入标准为：55岁及以上、≥20包年吸烟史、当前或曾有吸烟者，且LDCT或诊断CT检出肺结节（Lung-RADS 2级且结节平均直径≥4 mm，或Lung-RADS 3级病变）。干预组接受CUR（姜黄素C3 Complex
?，8 g/天）联合低剂量Lovaza
?（ω-3酸乙酯，2 g/天）或高剂量（4 g/天），安慰剂组接收匹配安慰剂，疗程6个月。主要终点为LDCT测定的肺结节大小、数量和密度变化；次要终点包括安全性、依从性及探索性生物标志物分析。统计方法采用Wilcoxon秩和检验、Spearman相关分析和多维缩放（multidimensional scaling, MDS）。
**研究结果**
**参与者特征与试验完成情况**：共19名受试者随机分组（干预组12例，其中低剂量3例、高剂量9例；安慰剂组7例）。1例未能完成随访，最终18例（干预11例，安慰剂7例）完成干预后影像学检查。由于招募提前终止，低剂量组样本量过小，故将干预组合并分析。基线特征（中位年龄69岁，男性占57.9%）在组间均衡。
**安全性与耐受性**：联合干预耐受性良好，共7例出现与药物相关的不良事件，多为1级，包括胃肠道症状（胀气、反流、呕吐）、疲劳及轻度代谢异常，未观察到意外安全信号或高级别毒性。
**依从性与可行性**：依从性因COVID-19大流行及合并症负担而可变，但该试验提供了重要可行性见解，强调了在高风险人群中开展化学预防试验的挑战。
**主要影像学终点**：在LDCT衍生的主要影像学终点（结节大小、体积、≥4 mm结节数量、密度相关指标）上，干预组与安慰剂组间未观察到统计学显著差异。尽管干预组结节参数增幅相对较低，但所有评估参数的基线至随访比值在一组间分布相当，无一致趋势。
**探索性影像生物标志物分析**：Spearman相关分析显示，LDCT衍生的影像指标间存在一致正相关。基于大小的指标（平均直径、体积、最长直径之和）紧密聚类，基于密度的参数（平均密度、实性及磨玻璃成分）形成另一独立内部一致聚类。多维缩放图进一步支持这一结构，表明这些指标虽相关但捕捉了结节生物学的不同维度。该内部一致性与前放射组学研究一致，支持LDCT衍生指标作为早期化学预防试验候选中间终点的潜在效用。
**总结与讨论**
讨论部分强调，该先导试验虽未检测到统计学显著疗效，但证明了机制合理联合方案在高风险人群中的可行性，并确认了安全性。探索性分析揭示了LDCT衍生影像指标的内部一致性，这些指标可作为早期化学预防试验中信号检测的中间终点。研究局限性包括样本量小、依从性受限（受COVID-19影响）、未纳入药代动力学测量及多重比较未校正。未来需采用更大样本量、整合药代动力学/药效学评估及分子生物标志物，以进一步验证CUR与ω-3 FA联合干预的生物学活性。
**研究结论**
总的来说，尽管这项概念验证先导试验未能检测到主要影像学终点的统计学显著差异，但它证明了在肺癌高风险个体中使用多维LDCT衍生影像生物标志物评估机制合理化学预防策略的可行性。该研究还突出了未来早期肺癌预防试验设计的重要方法学考虑，包括选择敏感影像学终点、整合机制性生物标志物以及仔细评估联合干预。这些发现支持继续研究整合肺结节大小和密度互补指标的多维影像学方法，以改善风险分层和终点选择。未来研究应纳入更大样本量、药代动力学和药效学评估以及分子生物标志物，以更好地定义CUR和ω-3 FA干预的生物学活性，并确定其在肺癌拦截中的潜在作用。
