综述：溃疡性结肠炎中的丁酸钠治疗：临床前和临床证据的系统综述

《Medical Sciences》：Sodium Butyrate Therapy in Ulcerative Colitis: A Systematic Review of Preclinical and Clinical Evidence

　　

背景/目的：丁酸钠是一种由肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFA），因其抗炎、屏障保护和免疫调节特性，作为溃疡性结肠炎（UC）的潜在辅助治疗日益受到关注。本系统综述旨在评估丁酸钠在UC中的疗效和机制的当前临床与临床前证据。方法：按照PRISMA 2020指南进行系统综述，并在PROSPERO（CRD420261437741）注册。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台，检索时间范围为2026年2月至4月。纳入了调查口服或直肠给药丁酸钠在UC或实验性结肠炎中应用的合格临床和实验研究。根据研究设计，使用RoB 2、ROBINS-I或SYRCLE工具评估偏倚风险。结果：共纳入22项研究，包括10项临床试验、1项前瞻性观察性研究和11项临床前动物研究。在诊断为UC的成人中，口服丁酸钠，尤其是微囊化制剂，作为标准治疗的辅助手段显示出令人鼓舞的效果，可改善临床缓解率、生活质量，并降低疾病活动度和炎症生物标志物。儿科炎症性肠病的证据仍不一致。评估直肠丁酸钠灌肠的研究报告了临床疗效的差异，尽管存在局部生物学活性的证据。临床前研究一致显示，肠道炎症减轻、上皮屏障完整性改善、氧化应激调节、肠道菌群有利改变，以及个别临床前研究中确定的多种机制通路的调控，包括PI3K/AKT/mTOR、WNT/ERK、ERK/STAT3、自噬和铁死亡。结论：现有证据表明，丁酸钠是一种有前景的UC辅助治疗策略，得到一致的机制发现和令人鼓舞的临床结果支持，尤其是口服制剂。然而，现有的临床证据仍存在异质性，需要更大规模、设计良好的随机对照试验，采用标准化制剂和治疗方案，才能考虑其在常规临床中的应用。

1. 引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性疾病，其发病率在全球范围内持续上升，越来越多的证据将其与肠道微生物及其代谢产物（尤其是丁酸盐）联系起来，丁酸盐是一种由细菌发酵纤维合成的短链脂肪酸（SCFA）。近期研究不仅将SCFA视为黏膜健康的机制性贡献者，还将其视为UC及更广泛的炎症性肠病（IBD）的潜在辅助治疗方法。UC的发病机制是多因素的，涉及遗传易感性、上皮屏障功能障碍、免疫反应失调、环境因素和肠道微生物组改变。黏膜炎症始于直肠，可向近端连续延伸。屏障功能障碍以及黏液层与微生物群之间的相互作用改变现被视为核心机制，因此一些作者将UC描述为“屏障器官疾病”。SCFA（包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是膳食纤维的主要微生物发酵产物，被认为是肠上皮细胞的关键能量来源，同时在调节屏障完整性、运动、宿主代谢和免疫反应中发挥重要作用。其中，丁酸盐的作用尤为突出，它确保结肠细胞能量代谢并维持连接完整性；此外，它通过涉及G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43和GPR109A）以及组蛋白去乙酰化酶抑制的机制发挥免疫调节作用。在UC和其他炎症性肠病中，常观察到产丁酸盐细菌丰度降低和粪便SCFA水平下降，这导致菌群失调和黏膜炎症。此外，丁酸盐促进杯状细胞分化和黏蛋白产生，通过涉及巨噬细胞向M2表型极化和激活WNT/ERK信号通路的机制支持黏液屏障修复，从而增强MUC2和其他杯状细胞标志物的表达。它还通过减少促炎细胞因子的产生以及在局部和全身水平调节先天性和适应性免疫反应来发挥抗炎作用。本综述旨在评估现有关于丁酸钠在溃疡性结肠炎中的临床和机制证据，特别强调其治疗疗效、生物学作用机制以及在文献中报道的作为辅助治疗的潜在作用。此外，研究人员试图评估其作为辅助治疗干预在当前医疗实践中的潜在作用，重点强调其在管理中的疗效和可行性，而非详细的机制发现。

2. 材料与方法
2.1. 检索策略
本研究设计为一项系统综述，遵循PRISMA 2020指南进行。该系统综述已在PROSPERO（国际系统综述前瞻性注册库）注册，注册号为CRD420261437741。在三个文献数据库（PubMed、Web of Science和Scopus）以及试验注册库ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）中进行了系统文献检索，以识别评估丁酸钠在溃疡性结肠炎中作用的研究，每个数据库的最后检索时间为2026年4月。检索结合了两个概念块：人群（溃疡性结肠炎/炎症性肠病/实验性结肠炎）和干预（丁酸盐/丁酸），使用受控词汇（MeSH）以及自由文本标题/摘要术语和截词。检索字符串结构如表1所示。仅考虑以英文发表的研究。未施加明确的时间限制，检索识别出1990年至2025年间发表的研究。纳入20世纪90年代的研究，因为该时期出现了大量评估直肠和口服丁酸钠在溃疡性结肠炎中的早期出版物（从而为该领域提供了历史和机制基础）。纳入这些研究的主要目的是全面综合该治疗方法整个发展过程中的证据。

2.2. 纳入标准
使用PICO框架定义纳入标准：人群（P）：诊断为溃疡性结肠炎的患者，包括成人和儿童人群；干预（I）：丁酸钠给药；对照（C）：安慰剂、标准治疗或无对照；结局（O）：临床结局，包括缓解、应答、疗效或改善。纳入标准：研究原始临床前或临床研究，调查口服或直肠给药的丁酸钠或含丁酸盐制剂；人类研究涉及诊断为溃疡性结肠炎或炎症性肠病的患者，或临床前研究使用哺乳动物溃疡性结肠炎、结肠炎或改道性结肠炎模型；研究报告至少一个临床或机制相关结局，包括：临床疾病活动度、缓解率、内镜或组织学评分、炎症生物标志物、上皮屏障完整性、微生物群改变、神经或机制结局。排除标准：排除以下研究：叙述性综述、系统综述、荟萃分析、社论或没有原始原始数据的会议摘要；研究非IBD疾病或非结肠疾病模型；评估短链脂肪酸但无特定丁酸钠治疗组的研究；非英文出版物。

2.3. 研究选择
共识别出3689条记录：3658条来自三个文献数据库（PubMed/MEDLINE 1235条，Web of Science 917条，Scopus 1506条），31条来自两个试验注册库（ClinicalTrials.gov 24条，WHO ICTRP 7条）。所有记录导入Rayyan系统综述平台。去除1414条重复和重叠记录后，由两名评审员（G.I.G.和R.A.I.）以盲法独立筛选2275条记录，其中2197条在标题和摘要阶段被排除；分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员（A.C.）解决。检索并评估了78篇全文报告的合格性，其中56篇被排除，原因详见图1。22项研究符合纳入标准。从试验注册库识别的31条记录中，在去除重叠条目后评估了27条，其中没有一项产生超出通过数据库检索已识别的研究的可纳入原始数据。研究选择过程总结在PRISMA 2020流程图中（图1）。

2.4. 数据提取
数据提取由两名评审员独立使用标准化方法进行。从每项合格研究中收集以下变量：作者和发表年份；研究设计；研究人群和样本量或实验模型；疾病亚型；干预特征（剂量、剂型、给药途径和治疗持续时间）；评估的临床、生化、组织学、微生物学或机制结局；主要发现和研究结论。分歧通过共识解决。如果一项试验在多个出版物中报告，则将其视为一项研究。

2.5. 数据综合
由于纳入研究在患者人群、研究设计、丁酸钠制剂、给药途径、治疗持续时间和评估结局方面存在显著异质性，因此认为不适合进行定量荟萃分析。因此，进行了定性叙述性综合。纳入研究被分为四个预定义主题部分：成人溃疡性结肠炎的临床研究；儿童炎症性肠病的临床研究；直肠丁酸钠治疗溃疡性结肠炎；临床前和机制证据。这种分类允许根据人群特征、给药途径和机制重点对现有证据进行结构化评估。证据的总体确定性通过叙述性评估，考虑研究设计、方法学严谨性、结果一致性和转化相关性。

2.6. 偏倚风险评估和质量评估
使用特定研究设计工具评估纳入研究的偏倚风险。随机临床试验使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具RoB 2进行评估。前瞻性观察性研究使用ROBINS-I进行评估。临床前动物研究使用SYRCLE偏倚风险工具进行评估。评估由两名评审员独立进行，分歧通过讨论解决。考虑的主要领域包括随机化、分配隐藏、盲法、缺失结局数据、结局测量、选择性报告和其他潜在偏倚来源。未计算总体数值质量评分，因为偏倚风险是通过个别方法学领域评估的，而非累积评分系统。评估结果用于支持叙述性综合并解释证据的可靠性，但未用作排除标准。由于纳入研究的异质性，偏倚风险发现以描述性方式总结并以表格形式呈现。

3. 结果
3.1. 偏倚风险评估
所有纳入研究的偏倚风险评估结果见表2。总体而言，研究的方法学质量各异，差异主要与随机化程序、盲法、分配隐藏和结局数据报告有关。大多数临床前研究因方法学细节报告有限而存在一些担忧，而临床研究通常显示较低的偏倚风险。总体而言，纳入研究的方法学质量是异质性的。大多数随机临床试验被判断为低偏倚风险或存在一些担忧。存在一些担忧的主要原因是样本量小、试点设计、随访时间短、单中心设计或分配和盲法程序报告不完整。Vernero等人的前瞻性观察性研究被判断为中等偏倚风险，主要由于其非随机化设计和可能存在残留混杂。在临床前研究中，总体偏倚风险通常被判断为存在一些担忧，主要是因为几个SYRCLE领域，包括随机化、分配隐藏、随机饲养和盲法结局评估，未得到一致报告。没有研究因偏倚风险评估而被排除。

3.2. 成人UC的临床研究
表3总结了评估丁酸钠在成人溃疡性结肠炎患者中的临床研究。识别的研究包括随机对照试验和前瞻性观察性设计，评估临床缓解、疾病活动评分和生化炎症标志物（如粪便钙卫蛋白和CRP）等结局。总体而言，临床证据显示结果异质性，从疾病活动和缓解率的显著改善到与标准治疗相比无额外获益的研究。Vernero等人进行了一项前瞻性观察性研究，评估口服微囊化丁酸钠作为附加疗法在42名临床缓解期溃疡性结肠炎患者中的应用，其中39名完成了12个月随访。患者接受丁酸钠加美沙拉嗪（n=18）或单用美沙拉嗪（n=21）。治疗成功（通过部分Mayo评分≤2和粪便钙卫蛋白<250 μg/g定义）在丁酸钠组显著更高（p=0.022），症状缓解改善更大，粪便钙卫蛋白水平较对照组显著降低。作者得出结论，微囊化丁酸钠是维持溃疡性结肠炎缓解的有益辅助疗法，需要在随机对照试验中确认。Kar?owicz等人进行的一项近期多中心双盲随机试验，评估约600 mg/天剂量的微囊化丁酸钠（MSB），在轻度至中度UC患者中显示出与安慰剂相比临床和内镜结局的改善。该研究报告了更高的临床缓解率和生化应答率，同时粪便丁酸盐水平升高，与治疗应答呈正相关，支持腔内SCFA恢复与疾病控制之间的潜在机制联系。同样，Firoozi等人进行的一系列随机对照试验，评估活动性UC中高剂量口服丁酸钠（600 mg/天），显示部分Mayo评分和全身炎症标志物如ESR和中性粒细胞-淋巴细胞比率的显著降低。第一项研究显示了患者报告结局（包括焦虑、抑郁评分和整体健康状况）的改善，表明丁酸钠可能发挥超出肠道炎症的更广泛全身效应。另一项试验进一步显示昼夜节律基因表达（CLOCK、BMAL1、PER1/2、CRY1/2）的调节，以及睡眠质量和生活质量指数的改善。作者建议其治疗效应中可能存在肠-脑-免疫轴参与。然而，并非所有研究都显示在结局上优于标准治疗。Vernia等人进行的一项早期随机试点试验，评估口服丁酸钠（4 g/天）联合美沙拉嗪与美沙拉嗪单药治疗的比较。该试验未能显示任何统计学显著差异，尽管UC疾病活动指数有改善趋势。缺乏显著性主要归因于样本量小、随访期短和应答测量异质性等因素。总体而言，成人研究表明，虽然口服丁酸钠显示一致的生物学活性和潜在临床获益，但其效应大小可变，且高度依赖于剂型、给药策略和研究设计。

3.3. 儿科IBD的临床研究
儿科证据基础主要包括随机、安慰剂对照试验，评估丁酸钠作为新诊断炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）常规治疗的辅助手段（表4）。Pietrzak等人进行了一项前瞻性、随机、安慰剂对照多中心试验，评估口服丁酸钠作为新诊断炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）儿童和青少年（6-18岁）标准治疗的辅助手段的疗效。患者接受丁酸钠（150 mg每日两次）或安慰剂治疗12周。研究评估疾病活动和粪便钙卫蛋白水平作为主要结局。尽管两组大多数患者实现缓解，但在缓解率、疾病活动或炎症标志物方面，丁酸钠组和安慰剂组之间未观察到显著差异。作者得出结论，在此人群中丁酸钠补充未提供额外临床获益。Goldi?等人进行了一项单中心、前瞻性、随机、安慰剂对照试验，评估口服丁酸钠作为新诊断炎症性肠病儿童和青少年（7-18岁）常规治疗辅助手段的疗效。患者接受150 mg丁酸钠每日一次或安慰剂治疗12周。研究评估疾病活动、C反应蛋白和粪便钙卫蛋白作为主要结局。丁酸钠组观察到显著高于安慰剂组的缓解率，以及疾病活动和炎症标志物的更大降低。未报告不良事件。作者得出结论，丁酸钠补充可能是儿科IBD中有效的辅助治疗。这两项研究之间的差异可能由剂型（标准丁酸钠与微囊化递送系统）、给药方案、研究设置（多中心与单中心设计）以及基线疾病严重程度或治疗依从性的潜在差异解释。总体而言，儿科数据仍不一致，限制了关于此人群疗效的明确结论。

3.4. 直肠丁酸钠治疗UC
直肠给药丁酸钠主要在远端溃疡性结肠炎中进行了评估，代表了一种早期治疗方法，旨在将高局部浓度直接递送至炎症黏膜（表5）。初始概念验证研究显示了强烈的生物学效应。Scheppach等人进行的一项交叉试点试验纳入诊断为远端UC的患者，显示丁酸钠灌肠显著减少排便频率和直肠出血，内镜和组织学评分均有改善。此外，黏膜增殖指数也降低，强调了其对上皮更新和黏膜修复机制的直接作用。Scheppach等人进行的另一项研究，设计为随机、安慰剂对照试验，评估局部短链脂肪酸和丁酸盐灌肠在活动性远端溃疡性结肠炎患者中的应用。尽管所有治疗组在疾病活动度方面均有所改善，但与安慰剂相比，在临床或组织学结局上未观察到显著差异。然而，接受丁酸盐灌肠的患者在8周后内镜受累结肠节段更少，突显了潜在的有益效应。作者得出结论，虽然丁酸盐治疗显示出有希望的趋势，但需要更大规模研究来确认其疗效。然而，另一项随机对照试验的结果与之前的研究相比不太一致。在Steinhart等人进行的一项安慰剂对照研究中，每晚丁酸钠灌肠在临床缓解或内镜改善方面未显示优于盐水，两组缓解率相似。Hamer等人评估了每日直肠丁酸钠灌肠（100 mM）在35名临床缓解期溃疡性结肠炎患者中给药20天的效果。总体而言，与安慰剂相比，丁酸盐对黏膜炎症和氧化应激仅产生适度效应。治疗后观察到结肠IL-10/IL-12比率显著升高和结肠CCL5浓度升高，而其他炎症标志物、氧化应激参数、粪便钙卫蛋白或CRP未记录到一致改善。作者得出结论，直肠丁酸盐灌肠在静止期溃疡性结肠炎患者中抗炎和抗氧化作用有限。总体而言，直肠丁酸盐在黏膜水平显示明确的生物学活性，但临床疗效在多项研究中仍不一致（可能受剂量、剂型、疾病慢性程度和研究设计的影响）。

3.5. 临床前和机制证据
表6总结了调查丁酸钠在结肠炎动物模型中效应的临床前（实验和机制）研究。这些研究采用了DSS和TNBS诱导的结肠炎模型、改道性结肠炎模型以及补充的体外机制实验。研究聚焦于炎症信号通路、氧化应激、上皮屏障完整性和肠道菌群调节。总体而言，实验发现一致显示丁酸钠的抗炎效应，伴有结肠炎严重程度、黏膜完整性和微生物组成的改善，涉及不同的机制通路。在实验性DSS诱导的急性结肠炎模型中，Vieira等人评估了膳食丁酸钠补充对肠道炎症和黏膜损伤的影响。接受丁酸盐的小鼠表现出结肠损伤的显著减轻，反映为组织学病变减少和黏膜结构改善，与未处理的DSS对照组相比。此外，丁酸盐补充与白细胞浸润显著减少和肠道免疫反应的部分正常化相关，包括细胞因子表达模式的调节。该研究支持丁酸钠在急性炎症损伤中的保护作用，强调了其减轻上皮损伤和抑制实验性结肠炎中黏膜免疫激活的能力。在DSS诱导的结肠炎模型中，Li等人进一步探索了丁酸钠介导保护的分子机制，聚焦于自噬和细胞内信号通路。他们的发现表明，丁酸盐以剂量依赖性方式显著改善临床疾病严重程度和组织病理学评分。在作用机制方面，丁酸钠抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，同时增强自噬相关蛋白表达（包括LC3-II和Beclin-1）。这些变化也导致炎症细胞因子水平降低和上皮稳态恢复。此外，丁酸盐诱导肠道菌群组成的有益转变，表明在DSS诱导的结肠炎中具有免疫代谢和微生物组介导的联合效应。Liang等人使用DSS诱导的结肠炎模型和补充的体外巨噬细胞-杯状细胞共培养系统，研究了丁酸钠在上皮-免疫串扰中的作用。该研究表明，丁酸钠促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化，特征为CD206和Arg1表达增加。这种巨噬细胞转变与杯状细胞分化增强和黏蛋白产生增加相关，尤其是MUC2和SPDEF表达。在机制上，这些效应通过激活WNT/ERK信号通路介导，并需要巨噬细胞依赖的上皮反应调节。总体而言，这些发现表明丁酸钠通过协调的免疫和上皮调节有助于恢复黏液屏障。Fan等人在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎实验模型中探索了丁酸钠的机制效应，表明其保护作用与抑制线粒体活性氧（ROS）依赖性巨噬细胞焦亡密切相关。在体内，丁酸钠减轻结肠炎症并降低循环和组织炎症介质。补充的体外实验显示，通过维持线粒体功能和减少氧化应激，抑制促炎信号通路（包括ERK和NF-κB）并降低巨噬细胞焦亡活性。作者还报告了由于巨噬细胞介导炎症的调节而改善的上皮屏障完整性。这些发现表明，丁酸钠可能通过靶向线粒体功能障碍和炎症性细胞死亡途径在结肠炎中发挥治疗作用。Caetano等人在TNBS诱导的结肠炎小鼠模型中研究了丁酸钠对肠神经系统的影响，重点关注神经元完整性和胶质细胞反应。他们的发现表明，实验性结肠炎与肠神经元显著丢失和胶质细胞激活增加相关，反映了肠道神经肌肉稳态的破坏。丁酸钠治疗通过保留神经元群体（包括nNOS和ChAT阳性神经元）以及减少反应性胶质增生（以GFAP表达降低指示）来减轻这些变化。此外，丁酸盐调节了与GPR41相关的信号通路，该通路参与肠道微生物代谢物感知和神经免疫调节。总体而言，该研究强调了丁酸钠在结肠炎中的神经保护作用，将其效应扩展至上皮和免疫机制之外，延伸至肠神经系统。Pacheco等人在大鼠改道性结肠炎模型中研究了丁酸钠灌肠的效应，将其与谷氨酰胺和盐水对照组进行比较。丁酸盐治疗导致内镜和组织学炎症评分的显著改善，伴有正常黏膜结构的恢复。该干预还使杯状细胞密度正常化并减少上皮凋亡。在分子水平上，丁酸盐显著降低促炎细胞因子，包括IL-1β和TNF-α，同时调节TGF-β表达。这些发现表明丁酸盐在缺乏粪便流刺激的结肠黏膜中发挥营养、抗炎和抗纤维化效应。Fan等人评估了一种基于丁酸盐的聚合物纳米平台，旨在改善实验性IBD模型中的黏膜递送和治疗疗效。与常规方法相比，该工程系统显示出增强的肠道靶向性和延长保留，导致更有效地减轻氧化应激和炎症反应。治疗显著降低促炎细胞因子表达，并改善上皮再生和伤口愈合能力。转录组学分析进一步揭示了脂质代谢和炎症信号通路的调节，而微生物组分析显示微生物平衡恢复，有益分类群富集。这些发现表明，优化的递送系统可能增强丁酸盐在肠道炎症中的治疗潜力。Jourova等人在DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中评估了丁酸钠的效应，特别关注肠-肝轴和肝脏药物代谢。除了确认丁酸盐预处理减轻结肠炎症和改善上皮屏障完整性（部分通过恢复紧密连接蛋白ZO-1）外，作者还研究了其对肝脏细胞色素P450（CYP）酶的影响。他们证明，DSS诱导的炎症和丁酸盐给药均调节了选定CYP亚型的表达和活性，其中CYP3A酶对这些干预特别敏感。该研究强调，微生物衍生代谢物如丁酸盐可能不仅影响肠道炎症，还可能影响肝脏药物代谢能力，提示对炎症性肠病患者药物治疗的潜在影响。在其实验研究中，Dou等人研究了膳食丁酸钠（NaB）在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中的保护效应。雄性C57BL/6小鼠被随机分为对照组、DSS组和NaB+DSS组，在结肠炎诱导前后口服NaB。疾病严重程度通过疾病活动指数（DAI）、结肠长度、脾脏重量和组织学评分评估。NaB补充显著减轻了临床和组织学结肠炎征象，包括DAI评分降低、结肠长度保留、脾肿大减少和炎症细胞浸润减少。此外，盲肠内容物的16S rRNA测序显示，与单独DSS相比，NaB增加了α多样性并有利地调节了β多样性。在门水平上，NaB部分恢复了DSS诱导的菌群失调，特别是增加了厚壁菌门/拟杆菌门比率并降低了变形菌门丰度。进行了线性判别分析效应大小（LEfSe分析）并确认了组间不同的微生物特征。总体而言，这些发现表明丁酸钠通过抗炎效应和肠道菌群组成调节来减轻实验性结肠炎。Butzner等人评估了每日丁酸钠灌肠在TNBS诱导的结肠炎大鼠模型中的效应。与盐水或未治疗组相比，丁酸盐治疗通过解决腹泻、减轻结肠损伤和髓过氧化物酶活性以及恢复短链脂肪酸刺激的钠吸收来改善临床恢复。作者指出，丁酸盐灌肠促进实验性结肠炎中的黏膜愈合并减少肠道炎症。Liu等人评估了口服丁酸钠在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中的效应。丁酸钠通过减轻体重减轻、疾病活动指数、炎症细胞因子表达和氧化应激显著降低疾病严重程度。此外，抗氧化活性增加。在机制上，丁酸盐抑制铁死亡，增强ERK/STAT3信号，并有利地调节肠道菌群。作者建议这些通路有助于其在实验性炎症性肠病中的保护作用。总体而言，临床前数据汇聚于一个多靶点机制，涉及免疫调节、上皮屏障恢复、代谢调节和微生物组重构，支持丁酸盐作为溃疡性结肠炎治疗辅助剂的生物学合理性。

4. 讨论
4.1. 临床和实践视角
从实践角度来看，最一致的临床信号归因于缓解相关结局和生化炎症标志物。在成人人群中，丁酸钠与美沙拉嗪联合辅助给药与改善的缓解维持和粪便钙卫蛋白水平降低相关，显示出对临床稳定疾病（需要长期控制）患者的可能获益。这一发现对于现实世界环境尤其相关，因为预防复发和减少亚临床炎症是主要治疗目标。相比之下，现有的儿科数据一致性较差。其中一项纳入的随机安慰剂对照试验未显示丁酸钠在缓解或炎症标志物方面优于标准治疗，强调其获益可能不跨越年龄组或疾病表型。然而，另一项更近期的随机研究显示，丁酸钠补充组缓解率改善，粪便钙卫蛋白和CRP降低，表明临床疗效可能取决于几个因素，如剂型、给药方案或基线疾病活动度。这些差异从临床决策角度来看至关重要，因为它们表明在考虑补充时患者选择可能至关重要。现有临床证据的异质性可能是多因素的。关于药物制剂、口服与局部给药、药物释放特性、治疗持续时间、疾病范围和活动度、伴随治疗和患者选择的差异可能导致了临床结局的变异性。另一个很大程度上未被考虑的变异来源是肠道菌群本身。外源性丁酸盐是在高度可变的内源性背景下给药的：溃疡性结肠炎患者特征性地显示产丁酸盐细菌的耗竭，但这种耗竭的程度在个体和疾病状态之间差异很大。既往或同时接触抗生素、益生菌和益生元是另一个大致未受控制的群落组成修饰因子。特别是，微囊化口服制剂可能比常规制剂提供更持续的结肠递送，而直肠灌肠受限于患者依从性、保留时间和疾病分布。所有这些方法学差异使研究之间的直接比较复杂化，并目前阻碍了最佳治疗方案的确立。从更广泛的临床角度来看，临床前证据一致显示抗炎效应和黏膜完整性改善；然而，所有这些发现主要支持生物学合理性，而非直接临床决策。因此，它们的重要性主要在于支持理解观察到的临床效应背后的机制，而非指导治疗用途。现有证据表明，丁酸钠可能在UC的临床管理中具有潜在的辅助作用，特别是在维持治疗和调节疾病炎症活动方面。然而，必须承认，由于研究间结果异质性和缺乏标准化治疗方案，总体临床效用仍然有限。

4.2. 临床前视角
临床前研究一致表明，丁酸钠在实验性结肠炎模型中，主要在DSS诱导系统中，发挥强大的抗炎和屏障保护效应。尽管这些发现不能直接转化为临床建议，但它们为丁酸钠在UC中的潜在益处的生物学合理性提供了重要的支持性证据。从转化角度来看，纳入的临床前研究中最相关的观察结果是疾病严重程度指数的一致降低，包括疾病活动指数（DAI）改善、结肠长度保留和组织学损伤减少。这些结局表明炎症损伤的全面减轻，而非孤立的通路特异性效应，暗示了在化学诱导结肠炎模型中的广泛保护谱。值得注意的是，除了宏观疾病的改善，丁酸盐补充反复与上皮完整性恢复相关，特别是通过增加紧密连接蛋白如ZO-1的表达和改善黏膜屏障功能。这具有临床相关性，因为上皮屏障失败是疾病病理生理学的核心特征，针对屏障恢复的干预措施被认为是炎症性肠病的关键治疗策略。此外，实验发现表明，丁酸钠可能通过调节细胞水平的炎症反应发挥作用，包括抑制巨噬细胞驱动的炎症和减少氧化应激相关损伤。例如，抑制巨噬细胞焦亡和减少线粒体活性氧是结肠炎模型中与炎症信号减弱相关的潜在机制。虽然这些机制见解在临床实践中不可直接操作，但它们有助于解释在模型中观察到的一致抗炎表型。另一个相关的实验观察，尽管不是本分析的目的，与对肠道菌群组成的影响有关，丁酸盐给药后菌群失调部分恢复和微生物多样性指数改善。即使微生物群变化复杂且有时难以单独解释，这些发现支持丁酸盐可能不仅作为代谢底物，而且作为宿主-微生物相互作用的调节剂，这在疾病发病机制中至关重要。最后，一项研究表明，丁酸盐的效应可能超出肠道，影响全身通路，如肠-肝轴和肝脏药物代谢。虽然这些观察有趣，但其直接临床相关性仍不确定，并不暗示当前的治疗决策。

4.3. 关键主张和证据水平
表7总结了关于丁酸钠在溃疡性结肠炎和炎症性肠病中的主要证据衍生主张，按研究类型和证据强度分层。口服微囊化丁酸钠在成人UC中作为辅助治疗显示出最一致的获益，在多项随机对照试验中改善临床缓解、疾病活动指数和炎症生物标志物。活动性UC中的口服补充也显示出对心理症状和生活质量的额外效应。在儿科人群中，结果异质性，根据剂型、剂量和研究设计存在相互矛盾的证据。直肠丁酸盐灌肠显示疗效不一，从小型机制或试点研究中的有益效应到较大随机试验中未显示优于安慰剂。临床前研究一致支持丁酸钠在DSS和TNBS模型中的抗炎、屏障保护、免疫调节和微生物群调节效应，包括涉及自噬、巨噬细胞极化和上皮修复的机制。总体而言，口服丁酸盐是一种有前景的辅助疗法，而直肠给药显示不一致的临床获益。

4.4. 本研究的局限性
本系统综述存在几个局限性，在解释结果时必须予以承认。首先，合格研究数量有限，只有少数临床和临床前研究符合预定义的纳入标准。这反映了专门评估丁酸钠在溃疡性结肠炎中高质量证据的稀缺性，并限制了可得出结论的强度。其次，纳入研究之间存在显著异质性。研究设计（随机对照试验、观察性研究和动物实验）、患者人群（成人对儿童，活动性对静止期疾病）和实验模型的差异不允许结果之间的直接比较，并使通过荟萃分析进行定量综合不可行。第三，干预方案的可变性是另一个重要局限性。丁酸钠补充的剂量、剂型、给药途径和持续时间在研究之间差异很大，使得难以确定最佳治疗方案并标准化其临床应用。第四，结局测量在所选研究中不一致。临床终点如缓解、疾病活动评分和生化标志物（如粪便钙卫蛋白、CRP）未统一报告，限制了进行分析和直接比较疗效结局的能力。第五，纳入人类和动物研究引入了转化局限性。虽然实验模型提供了关于机制的宝贵见解，特别是DSS诱导的结肠炎模型，但它们不能完全复制人类疾病环境，限制了直接临床适用性。第六，几项纳入研究存在方法学局限性，包括样本量小、观察性设计和潜在混杂因素。在某些情况下，分配方法的不完全报告引入了偏倚风险并影响了报告结局的可靠性。最后，尽管在多个数据库上应用了全面检索策略，但仍可能存在发表偏倚，因为阴性或不确定结果的研究可能在现有文献中代表性不足。总体而言，现有证据支持丁酸钠在溃疡性结肠炎中的治疗作用，但明确的结论受限于异质性制剂、不一致的给药方案以及缺乏针对远端疾病优化的递送系统。口服制剂生物利用度低和适口性差表明，局部靶向、局部给药方法可能在远端结肠炎中提供更大获益，并值得进一步研究。需要额外设计良好的研究来标准化剂量、比较制剂策略，并开发能够在远端结肠持续黏膜保留和局部释放的递送系统。严格的临床前评估，评估炎症活动、氧化应激和上皮屏障完整性，随后进行对照临床试验，对于确定丁酸钠的真正治疗价值并将这些发现转化为临床实践至关重要。

5. 结论
现有文献表明，丁酸钠作为UC管理的辅助方法具有潜在有益作用，主要由于其抗炎特性及其确保肠道屏障完整性的能力。临床研究报告了关于维持缓解和降低炎症活动的令人鼓舞的结果。然而，现有证据仍然有限且异质性（在不同研究设计和人群中发现不一致）。因此，现有数据不支持关于其常规临床使用的明确结论。同时，临床前研究一致显示丁酸钠在实验性结肠炎模型中的保护效应，包括肠道炎症减轻、上皮完整性改善、氧化应激调节以及肠道菌群平衡的部分恢复。这些发现加强了丁酸钠作为UC治疗辅助剂的生物学合理性。此外，提供了迄今为止所报告临床观察的机制见解。总而言之，丁酸钠是一种有前景的研究性辅助疗法。然而，未来需要设计良好、大规模、随机对照试验，采用标准化制剂、给药方案和明确定义的患者人群，以更好地确定其临床疗效并得出关于治疗适用性的结论。