吉西他滨、顺铂联合免疫检查点抑制剂治疗胆道癌的真实世界疗效与安全性：一项回顾性分析

《Cancers》：Real-World Efficacy and Safety of Gemcitabine, Cisplatin, Plus Immune Checkpoint Inhibitors in Biliary Tract Cancer: A Retrospective Analysis

　　

背景：基于吉西他滨联合顺铂（GemCis）治疗在TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验中显示出的生存获益，GemCis联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗已成为不可切除胆道癌的标准一线治疗。然而，其在老年患者及需要胆道引流的患者中的安全性和有效性在真实世界实践中仍评价不足。研究人员旨在评估GemCis联合ICI治疗的疗效和安全性，重点关注老年患者和需要胆道引流的患者。

方法：研究人员回顾性分析了2022年4月至2025年9月期间在本机构接受GemCis联合ICI治疗的不可切除胆道癌患者的临床特征。采用Kaplan–Meier方法分析无进展生存期（progression-free survival，PFS），并使用Cox比例风险模型检查预后因素。比较了durvalumab和pembrolizumab之间的PFS和免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。

结果：在观察期间诊断为不可切除胆道癌的51例患者中，26例（51.0%）接受了GemCis联合ICI治疗。中位年龄为73岁（范围，46–83岁），15例（57.7%）为男性。22例（84.6%）存在远处转移，15例（57.7%）接受了胆道引流。原发肿瘤部位包括肝内胆管癌（n=8）、肝门部胆管癌（n=6）、胆囊癌（n=11）和原发灶不明癌（n=1）。使用的ICI为durvalumab（18例）和pembrolizumab（8例）。中位随访时间为214天（范围，30–1114）。缓解率为28.6%，疾病控制率为90.5%，转为ICI维持治疗的比例为29.2%。6例（23.1%）发生irAEs，pembrolizumab组的发生率显著高于durvalumab组（50.0% vs. 11.1%）。durvalumab组的中位PFS为8.2个月，pembrolizumab组为8.9个月，差异无统计学意义（p=0.88）。纳入年龄、体能状态、转移负荷和肝功能的多因素分析证实，年龄≥75岁仍然是较短PFS的唯一独立预测因子（风险比[hazard ratio，HR] 5.62；95%置信区间[confidence interval，CI]，1.35–23.4；p=0.02），而ICI方案和胆道引流不是显著的预后因素。

结论：在临床实践中，GemCis联合ICI治疗在这个小队列中显示出ICI方案之间的疗效无统计学显著差异，尽管该比较未达到统计学效能。鉴于这些发现的探索性，durvalumab组观察到的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较低应谨慎解读。年龄≥75岁与较短的PFS相关。在对老年胆道癌患者考虑GemCis联合ICI治疗时，应进行谨慎的患者选择。

吉西他滨+顺铂联合免疫检查点抑制剂治疗胆道癌的真实世界疗效与安全性：一项回顾性分析

胆道癌（biliary tract cancer）是一种预后较差的恶性肿瘤，5年生存率约为20%，随着全球人口老龄化，其患者数量不断增加。不可切除的晚期胆道癌既往以化疗为主，吉西他滨联合顺铂（gemcitabine plus cisplatin，GemCis）是长期以来的金标准方案；2022年，吉西他滨、顺铂联合S-1（GCS）方案在日本被证实优于GemCis，成为日本的标准治疗之一。同年，TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验分别证实GemCis联合durvalumab或pembrolizumab较单纯GemCis可带来生存获益，使GemCis联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）成为不可切除胆道癌的标准一线治疗。然而，这些试验在老年患者和需要胆道引流的患者中的代表性有限，真实世界数据积累不足；因此，研究人员开展了这项单中心回顾性研究，重点评估上述人群中的疗效与安全性。本论文发表在《Cancers》。

研究回顾性分析了日本大学医学院附属医院2022年4月至2025年9月期间收治的不可切除胆道癌患者。在51例患者中，26例接受了GemCis联合ICI治疗，其中18例接受durvalumab，8例接受pembrolizumab。全组缓解率为28.6%，疾病控制率为90.5%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为8.2个月。关键发现是，年龄≥75岁是较短PFS的唯一独立预测因子：风险比（hazard ratio，HR）为5.62，95%置信区间（confidence interval，CI）为1.35–23.4，而ICI方案类型和是否接受胆道引流均不是显著预后因素。这一结果提示，对老年胆道癌患者启动GemCis联合ICI治疗需谨慎筛选；同时，需要胆道引流的患者也可能在合理管理下接受免疫治疗。

关键技术方法方面，本研究的样本来源于日本大学医学院附属医院，是一项回顾性、单中心、探索性队列研究。治疗方案包括GemCis联合durvalumab（D组）或GemCis联合pembrolizumab（P组），具体为durvalumab 1500 mg或pembrolizumab 200 mg，联合吉西他滨1000 mg/m²和顺铂25 mg/m²，每3周为一个周期；后续维持治疗按各自方案进行。主要终点是PFS相关因素，次要终点包括抗肿瘤反应和免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。采用Kaplan–Meier法、log-rank检验和Cox比例风险回归模型进行统计分析。

研究结果部分。3.1 患者特征：分析显示，26例患者中位年龄73岁，男性15例（57.7%），远处转移22例（84.6%），胆道引流15例（57.7%）；原发部位包括胆囊癌11例、肝内胆管癌8例、肝门部胆管癌6例、原发灶不明癌1例。这体现了真实世界中以高龄、转移性、需引流患者为主的构成。3.2 ICI治疗：18例接受durvalumab，8例接受pembrolizumab，7例（29.2%）转为维持治疗；维持治疗患者中位年龄偏大，但全部体能状态（performance status，PS）为1，且均有远处转移。3.3 抗肿瘤疗效与不良事件：中位随访214天，全组缓解率28.6%，疾病控制率90.5%；durvalumab组中位PFS为8.2个月，pembrolizumab组为8.9个月，log-rank检验无显著差异（p=0.88）。≥3级血液学毒性见于12例，未见严重非血液学毒性。irAEs共6例（23.1%），其中间质性肺炎2例、甲状腺功能异常2例、皮疹1例、肾炎1例；pembrolizumab组irAE发生率为50.0%，显著高于durvalumab组的11.1%。皮疹和甲状腺功能异常发生较早，间质性肺炎发生较晚。3.4 PFS的预后因素分析：单因素Cox回归显示年龄≥75岁与较短PFS显著相关（HR 4.55）；多因素分析校正年龄、体能状态、转移负荷和肝功能后，年龄≥75岁仍是唯一独立预测因子（HR 5.62；95%CI，1.35–23.4；p=0.02）。ICI方案和胆道引流均无显著预后意义。

讨论部分指出，本研究队列中≥75岁患者占34.6%，但年龄≥75岁与更短PFS相关，说明即便在接受治疗的患者中，高龄仍提示预后不良，需个体化权衡。胆道引流在超过半数患者中实施，但未显著影响PFS，提示在胆道感染等并发症得到控制的前提下，ICI治疗可行。合并用药（包括抗生素、质子泵抑制剂、益生菌、二甲双胍、血管紧张素II受体阻滞剂和他汀等）未观察到对疗效的显著影响，但由于样本量有限，仍待验证。durvalumab组irAE发生率低于pembrolizumab组，可能与PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂作用机制不同有关，但该比较属探索性。研究局限性包括小样本、回顾性、老年患者仅9例、未系统进行老年综合评估、两组维持治疗方案不同等。

最后，翻译研究结论：在真实世界实践中，GemCis联合ICI治疗对胆道癌患者显示有效，irAEs总体可控。多因素分析中，年龄≥75岁独立与较短PFS相关，因此在老年胆道癌患者中考虑GemCis联合ICI治疗时，应谨慎选择患者。胆道引流状态未显著影响PFS，提示需要胆道引流的患者可在适当管理下接受ICI治疗。这些发现建立在未经正式统计功效计算的小样本、单中心、回顾性队列基础上，应视为产生假说的趋势而非确证性证据，需更大规模的前瞻性研究加以验证。