《Biomedicines》：The Bidirectional Role of Cellular Senescence in the Treatment of Ovarian Cancer
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细胞衰老在卵巢癌治疗中发挥复杂而关键的双重作用：它既是重要的肿瘤抑制机制，又是潜在的耐药和复发驱动因素。本综述系统梳理了细胞衰老的复杂调控网络，涵盖端粒功能障碍、DNA损伤应答、表观遗传重塑、激素信号和代谢重编程等多条通路。研究表明，铂类化疗（platinum
细胞衰老在卵巢癌治疗中发挥复杂而关键的双重作用：它既是重要的肿瘤抑制机制，又是潜在的耐药和复发驱动因素。本综述系统梳理了细胞衰老的复杂调控网络，涵盖端粒功能障碍、DNA损伤应答、表观遗传重塑、激素信号和代谢重编程等多条通路。研究表明，铂类化疗（platinum-based chemotherapy）、PARP抑制剂（PARP inhibitors）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6 inhibitors）等核心治疗手段可通过诱导细胞衰老发挥抗肿瘤作用，但其疗效显著受衰老相关分泌表型（SASP）影响。特定SASP成分可激活免疫监视，而另一些则促进肿瘤进展、干细胞样特征获得和治疗耐药。正是这种“抗肿瘤与促肿瘤”的悖论使衰老细胞成为决定治疗结局的关键变量。鉴于此，新兴策略旨在精确调节衰老过程，包括使用表观遗传药物诱导衰老、靶向代谢脆弱性清除衰老细胞，以及干预有害SASP以改善肿瘤微环境。将这些策略与常规治疗相结合，有望克服卵巢癌的耐药瓶颈，为改善患者预后开辟新途径。
1. 引言
细胞衰老传统上定义为一种稳定的增殖停滞状态，伴有形态、代谢、染色质组织以及衰老相关分泌表型（SASP）因子的变化。治疗诱导的细胞衰老（TIS）在卵巢癌中具有异质性，部分衰老细胞可发生细胞周期再入、获得干性特征或经多倍体巨癌细胞等方式逃逸衰老。卵巢癌细胞衰老的核心机制包括端粒依赖性通路、非端粒依赖性DNA损伤应答、表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）、激素水平以及代谢应激。衰老在治疗中发挥双重作用：一方面抑制肿瘤，另一方面SASP可促进耐药和复发。因此，精确调控衰老过程有望克服治疗耐药。
2. 端粒相关的卵巢癌细胞衰老
与正常卵巢组织相比，卵巢癌组织端粒长度较短而端粒酶活性显著升高。人端粒酶逆转录酶（hTERT）表达与端粒酶活性高度一致，并在不同亚型和患者间存在异质性。端粒酶抑制可通过内复制依赖性衰老和非内复制依赖性快速凋亡两条平行途径发挥抗肿瘤作用。然而，在部分端粒酶阳性细胞中，完全抑制端粒酶并不影响端粒维持，提示端粒酶活性与端粒长度维持之间的关系复杂。
3. 表观遗传调控相关的卵巢癌细胞衰老
DNA高甲基化可沉默抑癌基因，如miR-34a/b/c启动子高甲基化导致其下调，并与p53突变状态相关。组蛋白修饰方面，EZH2高表达促进衰老抵抗，KDM3A通过去甲基化p53-K372me1抑制衰老，DPY30和CFP1通过H3K4me3促进增殖并抑制衰老。组蛋白去乙酰化酶抑制剂如曲古抑菌素A可诱导衰老。非编码RNA中，ANRIL和HEIH抑制衰老，LINC-PINT和sin-lncRNA诱导衰老，miR-493-3p调控有丝分裂检查点。m6A修饰通过调控Wnt/β-catenin等通路影响衰老。
4. 激素相关的卵巢癌细胞衰老
雌激素通过经典核受体ERα和ERβ及非经典受体GPER1发挥双向调节作用。ERα和ERβ常具有拮抗效应，如ERβ抑制cyclin D1而ERα促进其表达。GPER1激动剂G-1通过上调Cyclin B和CDC2抑制细胞周期进展。孕激素通过PR-B与FOXO1形成复合物，激活p15、p16、p21、p27等靶基因，驱动衰老程序；同时孕激素还可增强伊立替康和尼拉帕利敏感性。
5. 药物相关的卵巢癌细胞衰老
铂类化疗药物通过激活p53-p21通路诱导衰老，不同铂类药物机制存在差异。GRP78调节顺铂诱导的衰老，奥沙利铂通过下调ZEB1干扰Wnt/β-catenin信号。化疗诱导的衰老细胞可表达干细胞标志物。PARP抑制剂如奥拉帕利通过p16或p53通路诱导衰老，但衰老状态可逆，停药后可恢复增殖。CDK4/6抑制剂如帕博西尼通过抑制Rb磷酸化和促进p53乙酰化诱导衰老，CDDD2-94与多种抑制剂具有协同作用。其他药物如PF-562271、丹参酮I、豆蔻明、白藜芦醇衍生物等也可诱导衰老。
6. 代谢应激诱导的卵巢癌细胞衰老
细胞快速增殖造成的代谢应激是衰老的重要驱动因素。ENO1下调导致异常葡萄糖积累，与顺铂耐药细胞衰老水平相关。GRP78通过调节p53/p21/CDC2参与衰老。IDH1野生型高表达抑制衰老，抑制IDH1则可诱导衰老。SCD1是脂代谢和铁稳态的关键节点，抑制SCD1诱导内质网应激和衰老。铁硫簇合成障碍（如FDX2缺陷）激活p53并诱导衰老。微环境中的缺氧和旁分泌因子如GRO-1、HGF、TGF-β1也可通过AKT、AP-1、ERK1/2等通路诱导衰老。
7. 调节卵巢癌细胞衰老的其他因素
非经典Wnt配体Wnt5a通过诱导异染色质蛋白1-γ核聚集和抑制经典β-catenin信号触发衰老，低Wnt5a表达与不良预后相关。胎盘组织来源的细胞外囊泡中的miRNAs（如miR-519a-5p、miR-512-3p、miR-143-3p）通过抑制靶基因诱导γ-H2AX积累和NF-κB激活，促进肿瘤细胞衰老和死亡。
8. 卵巢癌细胞衰老的治疗益处
治疗诱导衰老通过稳定增殖停滞直接抑制肿瘤生长。衰老增强化疗敏感性，例如抑制Aurora-A和NAC1/GADD45GIP1轴可逆转耐药。SASP中的特定成分可激活抗肿瘤免疫，铂类诱导的衰老细胞通过cGAS/STING促进I型干扰素产生，增加CD8+T和NK细胞浸润。治疗相关衰老标志物如SA-β-gal和p16的水平与化疗反应及无进展生存相关，可能作为预后生物标志物。
9. 卵巢癌细胞衰老在治疗中的不利影响
衰老细胞可通过多种机制获得治疗耐药。例如，lncRNA PART1下调损伤线粒体自噬导致PARP抑制剂耐药；miR-433过表达诱导衰老表型并赋予紫杉醇耐药。衰老细胞可获得干细胞样特征，如NAMPT介导的代谢重编程促进ALDH1A1和CD133表达，多倍体巨癌细胞表达OCT4和KLF4，这些细胞促进复发。SASP通过旁分泌刺激邻近癌细胞增殖、侵袭和上皮间质转化，并通过NAD
+-SIRT1-SREBP轴等机制促进转移。SASP还可诱导腹膜间皮细胞衰老，形成促转移微环境。
10. 靶向卵巢癌细胞衰老在治疗中的应用
靶向表观遗传因子：DNA甲基转移酶抑制剂如5-AZA-dC和zebularine通过去甲基化恢复抑癌基因表达，增强铂类敏感性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂如曲古抑菌素A和丁酸钠诱导衰老样表型。EZH2抑制剂在多种癌症中诱导衰老，但在卵巢癌中仍需验证。靶向代谢因子：NAMPT抑制剂FK866可清除顺铂诱导的衰老相关干细胞，ALDH1A1抑制剂也有类似效果。IDH1抑制诱导衰老。铁死亡诱导剂可利用衰老细胞铁过载的特点选择性清除衰老细胞。SASP调节方面，考虑到SASP的双重作用，策略应选择性抑制促肿瘤SASP而保留免疫监视功能。IL-6/JAK信号可能介导部分SASP作用，JAK抑制剂联合化疗在临床研究中显示出一定疗效。Senolytics方面，米非司酮联合奥拉帕利、达沙替尼/槲皮素联合化疗或奥拉帕利可清除衰老细胞，增强抗肿瘤效果。其他天然化合物如桑黄提取物、木美肤醛、石榴酸等通过不同机制诱导衰老。
11. 问题与展望
尽管取得进展，衰老导向治疗仍面临挑战。需开发可靠方法区分功能不同的衰老群体，整合多种衰老特征和SASP谱进行患者分层。SASP异质性要求精准调节，保留免疫刺激信号。需要确定诱导衰老和清除衰老的最佳顺序与时机，并评估对正常衰老细胞的影响。临床转化需在类器官、免疫活性模型等临床相关模型中验证。未来应走向精准衰老调节，将衰老生物标志物、SASP谱、免疫环境与化疗、靶向治疗或免疫治疗合理结合，以克服耐药和预防复发。
