急性心力衰竭住院期间的炎症表型和生物标志物轨迹

《Biomedicines》：Inflammatory Phenotypes and Biomarker Trajectories During Hospitalization for Acute Heart Failure

　　

背景：炎症表型及其与急性心力衰竭（AHF）中利钠肽动态变化的时间关系临床意义尚不明确。研究人员调查了入院时的炎症表型、住院期间C反应蛋白（CRP）轨迹及其与N末端前脑钠肽（NT-proBNP）动态变化的关系。方法：在这项回顾性单中心队列研究中，纳入306例因AHF住院的患者，根据入院CRP（≤10 vs. >10 mg/L）进行分层。在具有双生物标志物测量的患者中（n = 147），评估了CRP–降钙素原（PCT）一致性表型。65例患者具有系列CRP测量数据，42例患者评估了NT-proBNP反应（≥30%降低）；由于这些重复测量由主治医师酌情决定，相应亚组年龄较大且病情较重，视为探索性分析。结果：入院CRP升高（>10 mg/L）与更高NT-proBNP水平（3621 vs. 1251 pg/mL，p < 0.001）、更严重症状（纽约心脏协会[NYHA] III–IV级：45.9% vs. 29.8%，p = 0.006）以及更高PCT阳性率（21.8% vs. 8.7%，p = 0.029）相关，且与左心室射血分数无关；调整年龄、性别和射血分数后，该关联持续存在（调整比值比2.40，95% CI 1.27–4.55）。生物标志物定义的CRP+/PCT+表型显示最高同步NT-proBNP负荷和最高射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患病率（70.6%）。尽管NT-proBNP下降，69.2%的患者住院期间CRP升高（中位ΔCRP +5.9 mg/L，p < 0.001），且两者变化无相关性，表明生物标志物轨迹发散。结论：入院CRP可识别出更严重同步炎症和血流动力学特征的患者，而CRP–PCT联合表型进一步刻画了这一特征。CRP和NT-proBNP轨迹发散提示炎症和血流动力学变化在AHF住院期间遵循不同时间进程。由于缺乏出院后结局数据，这些发现描述的是同步关联而非预后。

急性心力衰竭住院期间的炎症表型与生物标志物轨迹：一项回顾性队列研究解读

急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）是成人急诊住院的主要原因之一，在欧洲每年导致超过100万次住院，尽管现代治疗手段不断进步，院内死亡率仍达4%至7%，90天再住院率超过30%。AHF被视为一种复杂的临床综合征，其中血流动力学、神经激素、代谢和炎症机制在急性失代偿过程中相互作用。尽管药物治疗和器械治疗取得显著进展，但这一病理生理复杂性仍对急性期的风险分层和治疗决策构成挑战。利钠肽，尤其是N末端前脑钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP），已成为AHF诊断和监测的基石，但主要反映心室壁应力，对失代偿综合征的炎症维度不敏感。全身性炎症在AHF病理生理中具有复杂且常被忽视的作用。入院时C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）升高在相当比例的AHF患者中可观察到，并与较差的院内和出院后结局相关。CRP升高可能由多种机制驱动，包括组织低灌注、肠道缺血伴细菌易位、神经激素激活，以及临床重要的亚组中并发急性感染，后者被认为是高达30%至40% AHF住院的诱因。降钙素原（procalcitonin, PCT）作为系统性细菌感染的高特异性生物标志物，可能有助于区分AHF的感染性和非感染性诱因，与CRP联合解读时可能提供互补的炎症表型。然而，通过CRP和PCT双重表型分类的患者的临床特征和NT-proBNP负荷尚未系统表征。此外，关于炎症生物标志物在住院期间如何演变，以及这些变化与已确立的血流动力学恢复标志物的关系，目前知之甚少。特别值得关注的是CRP在AHF住院期间的时序行为：CRP在炎症触发后24至72小时达到峰值，引入相对于入院时血流动力学失代偿的系统性延迟。CRP在住院期间是升高还是下降，以及其轨迹是否与利钠肽动力学一致或分离，尚未在大型AHF队列中系统检查。理解这种动力学分离具有临床相关性：住院AHF患者CRP升高可能被误解为恶化证据，而实际上可能仅反映入院前已启动的急性期反应的自然时间进程。因此，研究人员开展本研究，旨在表征当代AHF住院患者队列中的炎症表型，使用入院CRP和CRP–PCT一致性分类，并进一步检查住院期间系列CRP轨迹及其与NT-proBNP动力学的关系，同时评估入院炎症表型是否与院内NT-proBNP降低相关，作为血流动力学反应的探索性标志物。

研究人员在罗马尼亚蒂米什瓦拉市急救临床医院开展了一项回顾性、单中心、纵向观察性队列研究，纳入2023年1月至2024年12月期间连续住院的306例AHF患者。纳入标准为年龄≥18岁且符合2021年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南标准，即利钠肽升高伴客观临床和/或影像学充血证据。排除标准包括核心入院数据缺失、入院后重新分类为其他主要诊断（如急性冠脉综合征或肺栓塞）以及同一住院期间重复记录。心力衰竭表型根据入院左心室射血分数（left-ventricular ejection fraction, LVEF）定义：射血分数降低心力衰竭（HFrEF, LVEF < 40%）、射血分数轻度降低心力衰竭（HFmrEF, LVEF 40%–49%）和射血分数保留心力衰竭（HFpEF, LVEF ≥ 50%）。主要分析方法包括：基于入院CRP阈值（≤10 vs. >10 mg/L）进行分层，定义为CRP低和CRP高表型；在147例同时具有CRP和PCT测量值的患者中定义四种CRP–PCT一致性表型（CRP?/PCT?、CRP?/PCT+、CRP+/PCT?、CRP+/PCT+）；在65例具有系列CRP测量的患者中评估住院期间CRP轨迹（升高或下降）；在42例具有配对NT-proBNP测量的患者中评估NT-proBNP≥30%降低作为探索性终点。统计方法包括Mann–Whitney U检验、Wilcoxon符号秩检验、Pearson卡方检验或Fisher精确检验，以及二元逻辑回归。所有检验均为双侧，p < 0.05视为统计学显著。研究人员使用Python 3.11进行统计分析，缺失数据未进行插补，分析局限于具有完整数据的患者。

研究结果部分显示：在287例具有入院CRP测量的患者中，178例（62.0%）为CRP低（≤10 mg/L），109例（38.0%）为CRP高（>10 mg/L）。CRP高组表现出更严重的入院临床特征，包括显著更高的NT-proBNP水平（3621.5 pg/mL vs. 1251.0 pg/mL，p < 0.001）、更高的NYHA III–IV级比例（45.9% vs. 29.8%，p = 0.006）以及更高的PCT阳性率（21.8% vs. 8.7%，p = 0.029），但LVEF和心力衰竭表型分布在两组间无显著差异。在调整年龄、性别和LVEF后，CRP > 10 mg/L仍与高于中位数的入院NT-proBNP独立相关（调整OR 2.40，95% CI 1.27–4.55，p = 0.007）。在147例具有CRP和PCT测量的患者中，四种一致性表型分别为：A组（CRP?/PCT?，n = 63，42.9%）、B组（CRP?/PCT+，n = 6，4.1%）、C组（CRP+/PCT?，n = 61，41.5%）和D组（CRP+/PCT+，n = 17，11.6%）。入院NT-proBNP水平在四种表型中逐渐升高，D组最高（中位6511.5 pg/mL vs. A组1778.5 pg/mL），D组还显示出最高HFpEF患病率（70.6%）和最高白细胞计数（中位15.6 × 10⁹/L）。在65例具有系列CRP测量的患者中，CRP从入院中位14.6 mg/L显著升高至出院中位24.0 mg/L（Wilcoxon检验p < 0.001），中位ΔCRP为+5.9 mg/L；69.2%的患者表现出升高轨迹。在26例具有配对CRP和NT-proBNP测量的患者中，CRP升高（中位ΔCRP +10.7 mg/L）而NT-proBNP下降（中位ΔNT-proBNP ?2036 pg/mL），两者变化无相关性（Spearman ρ = 0.11，p = 0.61）。在42例具有配对NT-proBNP测量的患者中，69.0%达到≥30%降低；唯一显著差异变量为入院NT-proBNP水平，达到降低的患者入院NT-proBNP显著更高（中位6586.0 pg/mL vs. 3293.0 pg/mL，p = 0.031），提示回归均值现象。

讨论部分总结了四个主要发现：入院CRP > 10 mg/L在38%患者中存在，识别出更严重的临床特征，且与LVEF无关；CRP+/PCT+表型具有最高同步NT-proBNP负荷和最高HFpEF患病率；CRP在住院期间升高而NT-proBNP下降，揭示生物标志物动力学分离；在探索性终点中，入院NT-proBNP是唯一与≥30%降低相关的变量。研究局限性包括回顾性单中心设计、系列测量样本量有限且由医师酌情决定、缺乏感染确诊和肾功能数据、无出院后随访结局，以及HFpEF诊断的异质性。结论指出，入院CRP可提供AHF伴随炎症特征的互补信息，CRP和利钠肽反映急性失代偿期间不同的生物学过程，但这些表型是否预测出院后结局需前瞻性研究验证。该研究发表于《Biomedicines》。