《Life》：Antidiabetic Properties of Ficus deltoidea Jack: A Review of In Vitro, In Vivo, and Clinical Evidence
Ficus deltoidea Jack（桑科），在当地被称为Mas Cotek，是一种传统上在整个东南亚用于治疗糖尿病的药用植物。本综述总结了基于通过结构化文献检索确定的11项体外研究、9项体内研究和1项临床研究的关于F. deltoidea抗糖尿病特性的现有证据。体外研究表明，F. deltoidea抑制α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）和α-淀粉酶（α-amylase），通过K+-ATP通道依赖性和非依赖性途径刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，增强肝细胞和脂肪细胞对葡萄糖的摄取，促进脂联素（adiponectin）分泌，并抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。芹黄素-8-C-葡萄糖苷（vitexin）和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷（isovitexin），即F. deltoidea叶片中主要的C-糖基黄酮类化合物，似乎是负责这些效应的主要生物活性化合物。同时，在链脲佐菌素（streptozotocin）诱导的糖尿病啮齿动物中的体内研究报告了空腹血糖的剂量依赖性降低、葡萄糖耐量改善、胰岛结构恢复、肝脏糖异生和葡萄糖代谢基因的调节，以及对糖尿病肾病和骨丢失的保护作用。观察到化学组成和生物活性方面的品种间差异，其中var. trengganuensis和var. intermedia被报道为最活跃的品种。在糖尿病前期成人中进行的唯一一项可用临床试验（1000 mg/天，持续8周）显示LDL和总胆固醇降低，但空腹血糖或胰岛素无显著变化。临床前与临床结果之间的差异强调了标准化提取物、药代动力学研究以及在确诊的2型糖尿病患者中进行充分效力临床试验的必要性。
1. 引言
糖尿病（DM）是一种慢性代谢紊乱，由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者缺陷导致的持续性高血糖症为特征。长期高血糖症与多器官损伤相关，包括眼睛、肾脏、神经、心脏和血管。根据国际糖尿病联合会的数据，2024年约有5.89亿成年人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将上升至8.53亿，其中大多数病例集中在低收入和中等收入国家。2型糖尿病（T2DM）占这些病例的大多数。
目前T2DM的管理依赖于药物如二甲双胍（metformin）、磺脲类（sulfonylureas）、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4 inhibitors）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2 inhibitors）。尽管这些药物在降低血糖方面有效，但其长期使用常伴有不良反应，包括胃肠道紊乱、体重增加、低血糖、维生素B12缺乏和心血管疾病风险增加。这些效应在很大程度上是药物特异性的。磺脲类和噻唑烷二酮类通过胰岛素驱动的脂肪生成和PPAR-γ介导的脂肪生成促进体重增加；二甲双胍相关的胃肠道问题源于肠道蠕动改变和胆汁酸信号传导；长期使用二甲双胍会通过减少末端回肠中钙依赖性吸收来损害维生素B12吸收。大多数常规药物还作用于单一分子靶点，未能充分解决T2DM的多因素性质，后者涉及胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、氧化应激和慢性炎症。
这些局限性引发了人们对药用植物作为DM补充疗法的日益增长的兴趣。草药制剂通常被认为具有更宽的安全范围，并通过其多酚、黄酮类、萜烯和其他次生代谢产物作用于多种与葡萄糖稳态相关的途径。几种马来西亚药用植物已被研究其抗糖尿病潜力，包括平卧菊三七、仙草、猫须草和蒌叶。其中，Ficus deltoidea因其悠久的传统使用历史以及富含具有抗糖尿病潜力的化合物而成为研究最广泛的物种之一。
Ficus deltoidea Jack（桑科），在马来西亚当地称为Mas Cotek，在印度尼西亚称为Pokok Suji，是一种分布于东南亚的表生灌木。其叶片、果实和根传统上以煎剂或浸剂形式用于治疗糖尿病、高血压、痛风及产后恢复。植物化学研究表明，F. deltoidea富含黄酮C-糖苷，特别是芹黄素-8-C-葡萄糖苷（vitexin）和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷（isovitexin），以及酚酸、鞣质和三萜类化合物。几项临床前研究报告这些化合物通过多种机制有助于降糖活性，包括抑制碳水化合物消化酶、刺激胰岛素分泌、增强葡萄糖摄取以及减少胰腺氧化应激。
尽管临床前证据不断扩展，但关于F. deltoidea抗糖尿病活性的现有数据尚未结合近期关于其对肝脏糖异生、PTP1B信号传导、糖尿病肾病和骨代谢影响的研究进行综合回顾。本叙述性综述旨在对F. deltoidea抗糖尿病活性的体外、体内和临床证据进行最新综合，特别关注其作用机制、芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷的贡献、品种间差异以及临床前与临床结果之间的转化差距。
2. 方法学
使用PubMed、Scopus、ScienceDirect和Google Scholar对2000年1月至2026年6月期间发表的文章进行了结构化文献检索。检索词包括“Ficus deltoidea”、“Mas Cotek”、“芹黄素-8-C-葡萄糖苷（vitexin）”、“异芹黄素-8-C-葡萄糖苷（isovitexin）”、“糖尿病（diabetes）”、“抗糖尿病（antidiabetic）”、“高血糖症（hyperglycaemia）”、“胰岛素（insulin）”、“葡萄糖摄取（glucose uptake）”、“α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）”和“PTP1B”的组合，并使用布尔运算符AND和OR。还检查了检索到的文章和先前综述的参考文献列表，以确定其他研究。纳入标准为：（i）以英文发表的原著研究文章；（ii）在DM或葡萄糖代谢背景下评估F. deltoidea的提取物、馏分或分离化合物；（iii）报告了体外实验、动物模型体内实验或人体临床试验。排除综述文章、会议摘要、社论以及与抗糖尿病活性不直接相关的研究。对于每项纳入的研究，提取了关于所用植物部位、提取物或化合物、剂量和持续时间、实验模型、测量结果和主要发现的信息。共21项主要研究符合纳入标准，并用于构建第4、5和6节中呈现的叙述性综合。
3. Ficus deltoidea的植物化学
F. deltoidea含有多种次生代谢产物，这些被认为是其药理活性的基础。叶片是研究最充分的植物部位，含有黄酮C-糖苷（主要是芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷）、黄酮醇（槲皮素、山奈酚及其糖苷）、酚酸（咖啡酸、没食子酸、绿原酸）、原花青素、鞣质和三萜类化合物。这些化合物的定性和定量组成在七个公认的植物变种（var. deltoidea、var. angustifolia、var. trengganuensis、var. intermedia、var. kunstleri、var. motleyana和var. bilobata）之间存在差异，并且还受植物成熟度、生长条件、收获季节、提取溶剂和分析方法的影响。
3.1. 黄酮C-糖苷：芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷
芹黄素-8-C-葡萄糖苷（apigenin-8-C-glucoside）和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷（apigenin-6-C-glucoside）是F. deltoidea叶片中主要的C-糖基黄酮类化合物，通常用作标准化提取物质量控制中的化学标志物。对甲醇叶片提取物的HPLC分析报告，芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷的含量分别在约2.8–4.2% w/w和1.5–2.8% w/w范围内，尽管不同变种和研究之间的数值差异很大。两种化合物的报告含量也强烈依赖于溶剂，水醇提取通常能获得这些C-糖苷的最高回收率，这将在第3.3节中详细讨论。使用标准化提取物的变种比较进一步显示，F. deltoidea变种（如var. trengganuensis、var. intermedia、var. kunstleri）之间的促胰岛素和降糖效力存在定量差异。这表明品种间化学变异（可能包括芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷含量）导致了第4节和第5节中描述的生物活性差异，但专门的品种间植物化学比较仍然有限。
与更常见的O-糖基化黄酮类化合物相比，C-糖苷相对抗肠道葡萄糖苷酶的水解，这可能有助于其在胃肠道转运过程中的稳定性。芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷已被报道可抑制α-葡萄糖苷酶、清除自由基并保护β细胞免受氧化损伤，支持其作为F. deltoidea主要生物活性标志物的作用。
3.2. 多酚和三萜化合物
除黄酮类化合物外，F. deltoidea还含有与其抗糖尿病和抗氧化活性相关的酚酸和三萜类化合物。咖啡酸、没食子酸和原花青素有助于清除活性氧并减轻高血糖状态下的氧化应激。从70%乙醇提取物中分离出的含有3β，11β-二羟基齐墩果-12-烯-23-酸的三萜馏分，已被报道在体外抑制PTP1B，并在体内具有强抗糖尿病活性的馏分中富集。单个黄酮类化合物、酚酸和三萜类化合物对F. deltoidea整体药理活性的相对贡献仍未完全表征，很可能取决于提取物组成。F. deltoidea中报道的选定植物化学物质的化学结构如图1所示。
3.3. 提取物制备与标准化
F. deltoidea提取物的药理活性受提取物制备的强烈影响。水提物优先回收黄酮C-糖苷如芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷，以及酚酸，而乙醇和甲醇提取物额外回收极性较少的成分，包括黄酮醇和三萜类化合物。水醇提取物（通常为50–70%乙醇水溶液）已被报道能产生最高含量的芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷，反映了这些两亲性化合物的中等极性。水提物更接近F. deltoidea作为煎剂或茶的传统制备方式，而乙醇和甲醇提取物更常用于药理筛选。
研究间的可重复性进一步受到收获时植物成熟度、地理来源、收获季节和采后处理的影响，这些因素都会影响提取物的定性和定量组成。所综述的研究中，很少有研究量化了所用提取物中芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷的含量，这排除了按标志物化合物为基础对药理活性进行直接比较的可能性。标准化至确定的芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷含量是推进F. deltoidea研究向临床转化所必需的一步。
4. Ficus deltoidea的抗糖尿病特性：来自体外研究的证据
关于F. deltoidea的体外研究考察了其抗糖尿病活性的三个主要方面：抑制碳水化合物消化酶、刺激胰腺β细胞系分泌胰岛素以及增强肝细胞和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。最近的研究将这些观察扩展到包括脂联素分泌、PTP1B抑制、内皮保护以及非酒精性脂肪肝病和神经炎症细胞模型中的效应。
4.1. 抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶
抑制肠道α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶可延缓复杂碳水化合物的消化并降低餐后高血糖，这是阿卡波糖（acarbose）所采用的方法。这些酶对碳水化合物代谢至关重要，α-淀粉酶促进淀粉分解为较小的寡糖，α-葡萄糖苷酶随后将这些产物转化为可吸收的单糖。抑制任一酶均可限制胃肠道对葡萄糖的吸收并降低餐后血糖升高，后者会导致T2DM患者血糖控制不佳。
F. deltoidea果实的水相和乙酸乙酯馏分已被报道可抑制α-葡萄糖苷酶，但对α-淀粉酶影响很小，其中var. angustifolia和var. kunstleri的水相馏分在剂量依赖性方式下显示出最强的抑制作用。相反，Abu Bakar等人报告，F. deltoidea叶片的50%乙醇-水提取物以浓度依赖性方式抑制α-淀粉酶，分子对接表明芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷与酶的活性位点结合。这两项研究之间的差异可能反映了植物部位（果实与叶片）、提取溶剂以及每种制剂中主要植物化学类别的差异。叶片富含芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷，而果实含有不同平衡的黄酮C-糖苷和原花青素。
对分离化合物的研究表明，芹黄素-8-C-葡萄糖苷是比异芹黄素-8-C-葡萄糖苷更有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，其IC
50值在低微摩尔范围内。He等人报告，芹黄素-8-C-葡萄糖苷作为α-葡萄糖苷酶的混合型或反竞争性抑制剂，而非像阿卡波糖那样的纯竞争性抑制剂，这表明芹黄素-8-C-葡萄糖苷和阿卡波糖的组合可能产生对酶的加性或协同抑制作用。与竞争性抑制剂仅结合活性位点不同，混合型和反竞争性抑制剂可能与酶-底物复合物或别构位点相互作用，从而可能在高底物浓度下产生持续的抑制效应。这一特性可能在调节不同膳食碳水化合物摄入量下的餐后血糖水平方面提供治疗益处。
已发表的机制研究表明，芹黄素-8-C-葡萄糖苷是α-葡萄糖苷酶的反竞争性抑制剂，报告的IC
50约为52.8 μM，在相同测定中效力大于阿卡波糖。值得注意的是，芹黄素-8-C-葡萄糖苷已被证明与阿卡波糖协同作用，而非简单的加性效应，这与其非活性位点结合模式一致。对于α-淀粉酶，F. deltoidea提取物的抑制模式在不同研究中从竞争性到混合型不等，表明粗提取物的抑制反映了黄酮C-糖苷以及其他成分如鞣质和原花青素的综合贡献。
这些发现支持F. deltoidea叶片提取物在限制餐后血糖波动方面的作用，尽管芹黄素-8-C-葡萄糖苷、异芹黄素-8-C-葡萄糖苷和其他酚类成分对总抑制活性的相对贡献尚未完全阐明。然而，大多数现有数据来自体外酶测定和计算研究，可能无法充分反映体内胃肠道消化和吸收的复杂性。因此，未来研究应优先考虑这些化合物的生物利用度、肠道稳定性和药代动力学行为，以及它们在动物模型和人体研究中的有效性。此类研究将有助于阐明F. deltoidea对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶抑制的转化相关性，以及其作为管理餐后高血糖补充方法的潜力。
4.2. 刺激胰岛素分泌
BRIN-BD11细胞系被广泛用作评估胰岛素促分泌剂的实验模型，因为它保留了胰腺β细胞许多功能特征，包括葡萄糖反应性和调控的胰岛素分泌。已有报告指出，F. deltoidea的水提物、乙醇提取物和甲醇提取物以剂量依赖性方式刺激BRIN-BD11胰腺β细胞分泌胰岛素。F. deltoidea提取物增强胰岛素分泌的能力表明，该植物可能含有能够直接调节β细胞功能并在高血糖条件下增加胰岛素可用性的生物活性成分。机制研究表明，促胰岛素效应由K
+-ATP通道依赖性和非依赖性途径介导，并伴有细胞内钙库的动员。K
+-ATP通道依赖性途径涉及通道关闭、膜去极化和电压门控钙通道开放，这也是磺脲类药物的靶点。细胞内钙库和通道非依赖性途径的额外参与可能有助于在常规途径受损时维持胰岛素分泌。细胞内钙库（尤其是内质网）的动员可增强分泌反应并改善胰岛素释放，而不依赖于外部钙内流。
Yahaya等人比较了在BRIN-BD11细胞中七种F. deltoidea变种的标准化甲醇提取物，报告所有变种均刺激胰岛素分泌，但只有F. deltoidea var. trengganuensis主要通过K
+-ATP非依赖性途径发挥作用。其他变种，包括var. deltoidea和var. angustifolia，显示出剂量依赖性的K
+-ATP依赖性分泌。这种机制上的品种间差异与变种化学组成的差异一致，表明变种选择可能影响F. deltoidea制剂的药理特征。结果强调了在评估F. deltoidea抗糖尿病功效时，植物学和植物化学标准化的重要性。尽管所有变种都被归类为同一物种，但在不同类型之间观察到黄酮类化合物、酚酸、原花青素和其他次生代谢产物浓度的显著差异。这些变化可能改变介导促胰岛素活性的生物活性分子的相对丰度，从而影响基本的机制。
4.3. 增强葡萄糖摄取
Adam等人（2009年）表明，F. deltoidea的几种提取物和馏分增强了Chang肝细胞系中基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取，其中乙醇、甲醇以及酸化或碱化馏分同时显示出胰岛素模拟和胰岛素增敏活性。胰岛素模拟活性是指化合物独立于胰岛素促进葡萄糖摄取的能力，而胰岛素增敏活性则改善细胞对内源性和外源性胰岛素的反应性。两种活性的存在表明F. deltoidea可能影响葡萄糖稳态的多个方面，并可能通过互补机制改善血糖控制。
脂肪细胞在全身葡萄糖调节和能量代谢中起关键作用，占胰岛素介导的葡萄糖处置的很大比例。在随后使用3T3-F442A脂肪细胞的研究中，甲醇和乙醇提取物以浓度依赖性方式增加了基础和胰岛素介导的葡萄糖摄取。葡萄糖摄取改善而未伴随GLUT4 mRNA表达增加，表明F. deltoidea促进预先存在的转运蛋白向细胞膜的转位，而非增加其合成。在生理条件下，胰岛素增强携带GLUT4的细胞内囊泡向质膜的转位，从而增加葡萄糖进入细胞。此外，肝细胞和脂肪细胞中葡萄糖处置的增强预计将有助于体内降低血糖水平和改善胰岛素敏感性。
4.4. 脂联素分泌和PTP1B抑制
Adam等人（2012年）进一步报告，F. deltoidea的水提物和甲醇提取物以浓度依赖性方式增加3T3-F442A脂肪细胞的脂联素分泌，在1000 μg/mL时增加高达2.46倍。脂联素是一种通过激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）和PPARα来改善胰岛素敏感性的脂肪因子，并且在肥胖和T2DM中已被证明减少。因此，刺激脂联素分泌代表了F. deltoidea可能改善胰岛素敏感性的另一种间接机制。
一项先前研究对F. deltoidea的70%乙醇提取物进行了生物活性导向的馏分分离，并鉴定出一个含有3β，11β-二羟基齐墩果-12-烯-23-酸的三萜馏分，该馏分在200 μg/mL时抑制了约92%的PTP1B。PTP1B使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物-1去磷酸化，从而削弱胰岛素信号传导。PTP1B是胰岛素作用的关键负调控因子，已被确定为改善胰岛素敏感性和减少胰岛素抵抗的潜在治疗靶点。在该三萜馏分中观察到的显著抑制活性表明，除了通常研究的黄酮类化合物芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷之外，其他化合物也可能有助于F. deltoidea的抗糖尿病效应。然而，需要进一步研究来确定这些三萜类化合物对植物整体药理作用的相对贡献，并阐明其在体内的作用机制。
4.5. 其他体外效应
最近的体外研究考察了F. deltoidea在糖尿病并发症相关细胞模型中的效应。心血管疾病仍然是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因，因为持续性高血糖、氧化应激和炎症导致内皮功能障碍和加速的动脉粥样硬化。内皮激活的特征是粘附分子表达增加，包括细胞间粘附分子-1和血管细胞粘附分子-1，这些分子促进循环单核细胞向血管内皮的募集和粘附，这是动脉粥样硬化发生的关键早期事件。一项研究报告，四种F. deltoidea变种（var. trengganuensis、var. kunstleri、var. deltoidea和var. intermedia）的水乙醇提取物减少了LPS诱导的ICAM-1和VCAM-1表达，降低了单核细胞-内皮粘附，并增加了人冠状动脉内皮细胞中eNOS的表达，表明可能存在与糖尿病相关血管功能障碍相关的抗动脉粥样硬化效应。已提出F. deltoidea可能干扰参与动脉粥样硬化病变起始和进展的关键细胞过程。
同时，Md Lazi等人报告，F. deltoidea叶片的水粗提物显示出高总酚含量（108.2 mg GAE/g）、强DPPH自由基清除活性（IC
50 5.47 μg/mL）以及76%的脂质过氧化抑制，其活性高于水相或乙酸乙酯馏分。在同一研究中，粗提物抑制了铜诱导的人LDL氧化中的共轭二烯和TBARS形成，并在10 mg/mL时抑制了约88%的HMG-CoA还原酶活性，与阿托伐他汀相当。LDL的氧化修饰是动脉粥样硬化起始和进展的关键事件，因为氧化LDL促进内皮功能障碍、炎症反应和动脉壁泡沫细胞形成。此外，由于HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶，其抑制可能有助于改善脂质稳态和减少高胆固醇血症。此外，粗提物以剂量依赖性方式减少了棕榈酸诱导的HepG2细胞内脂质积累，在预处理和后处理方案中均有效。这表明F. deltoidea可能对肝脏脂质代谢产生积极影响，潜在地有助于改善代谢健康以及其降糖特性。
Abrahim等在棕榈酸诱导的WRL68人肝细胞中观察到一致的结果，其中三种F. deltoidea变种（var. angustifolia、var. trengganuensis和var. kunstleri）的水提物减少了脂质积累，其中var. kunstleri在200 μg/mL时显示出最强效果，并改变了参与氧化应激调节和泛素-蛋白酶体系统的蛋白质表达。尽管这些研究并非在糖尿病模型中进行，但肝脂肪变性、血脂异常和动脉粥样硬化常与T2DM共存。此处报告的LDL氧化减少和HMG-CoA还原酶抑制表明F. deltoidea在减轻糖尿病状态下相关的心血管和肝脏并发症方面具有潜在作用。
一项先前研究表明，F. deltoidea的甲醇提取物减弱了脂多糖诱导的BV2小胶质细胞中促炎介质（TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS、COX-2和PGE
2）的产生，该效应归因于NF-κB信号通路的抑制。F. deltoidea阻断NF-κB通路的能力，该通路在慢性炎症和氧化应激中起关键作用，表明其可能具有超出代谢效应的抗炎特性。慢性高血糖已被证明会导致神经系统中的氧化应激和炎症信号传导，导致神经元功能障碍和进行性组织破坏。结合芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷的抗氧化和抗炎特性，这些发现表明F. deltoidea可能具有对糖尿病神经病变和糖尿病其他神经炎症并发症相关的神经保护作用。此外，使用沙门氏菌TA 98和TA 100菌株的Ames试验表明，F. deltoidea var. deltoidea的水提物在高达50 mg/mL的浓度下无致突变性，并且在代谢激活存在下还减少了2-氨基蒽诱导的回复突变菌落计数，表明具有抗突变活性。该提取物还减弱了V79小鼠肺成纤维细胞中甲萘醌诱导的氧化应激，并显示出浓度依赖性的铁还原抗氧化能力，为F. deltoidea提取物的安全性和抗氧化活性提供了初步支持。表1总结了F. deltoidea体外研究的结果，图2展示了其整体抗糖尿病潜力。
对上述体外证据的分析需要考虑几个方法学限制。大多数研究使用单一提取物制剂，未进行独立重复，且仅一小部分量化了测试提取物中芹黄素-8-C-葡萄糖苷、异芹黄素-8-C-葡萄糖苷或其他标志物化合物的含量。植物学验证从正式的标本馆提交到基于形态学特征的随意鉴定不等。所使用的细胞系多样（3T3-L1、HepG2、BRIN-BD11、HIT-T15、原代肝细胞、HCAEC、BV2、V79、WRL68），这限制了研究间直接效价比较的可能性。多个终点报告了剂量-反应信息，然而IC
50值通常来自有限的剂量范围。在比较不同研究的结果时，必须考虑这些限制。
5. Ficus deltoidea的抗糖尿病特性：来自体内研究的证据
关于F. deltoidea的体内研究使用了正常血糖啮齿动物、链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病模型以及STZ-烟酰胺（STZ-NAM）诱导的2型糖尿病模型。常见报告的终点包括空腹血糖、口服葡萄糖耐量、血清胰岛素、血脂谱、肝脏和胰腺基因表达、胰腺组织学以及氧化应激标志物。最近的研究还考察了糖尿病并发症，包括肾病和骨丢失。
5.1. 对葡萄糖耐量和空腹血糖的影响
几项动物研究提供了F. deltoidea抗糖尿病功效的证据。在初步研究中，以50 mg/kg的F. deltoidea水提物进行后处理，在口服葡萄糖耐量试验中，ICR小鼠在负荷后180分钟时峰值血糖反应降低。Adam等人（2010年）随后报告，F. deltoidea乙醇提取物降低了STZ诱导的糖尿病大鼠的空腹和餐后高血糖，其中最低测试剂量（100 mg/kg）显著改善了葡萄糖耐量。Noor等人比较了五种变种（var. trengganuensis、var. intermedia、var. kunstleri、var. deltoidea和var. angustifolia）在正常血糖大鼠中的效果，报告降糖效应在var. trengganuensis（250 mg/kg）和var. intermedia（500 mg/kg）时最为显著，口服葡萄糖耐量试验显示var. intermedia在30分钟时血浆葡萄糖降低最大。这些发现表明F. deltoidea变种之间的遗传或植物化学变异可能影响其抗高血糖活性，强调了在未来的药理学和临床研究中需要植物标准化和变种选择。此外，该研究中的急性毒性测试表明，所有变种的中位致死剂量（LD
50）均超过2000 mg/kg，未见发病或死亡迹象。然而，仅凭急性毒性数据不足以确定长期安全性；因此，在得出关于F. deltoidea安全性概况的明确结论之前，需要额外的亚急性、慢性、生殖和临床安全性研究。
此外，Ilyanie等人报告，甲醇和丁醇提取物均降低了正常血糖小鼠的血糖，但只有甲醇提取物降低了STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖。这一观察可能归因于甲醇提取物中存在胰岛素增敏化合物，而丁醇馏分中富集的促胰岛素成分则不同。综合来看，这些研究表明F. deltoidea的抗糖尿病活性在不同糖尿病模型中均可检测到，尽管反应幅度受所用糖尿病模型的潜在病理生理学、植物变种、植物化学概况和提取溶剂的影响。
5.2. 调节肝脏糖异生和葡萄糖代谢基因
Farsi等人考察了标准化F. deltoidea甲醇提取物（1000 mg/kg）以及分离的芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷（250和500 mg/kg）对STZ诱导的糖尿病大鼠给药14天的影响。HPLC分析证实了甲醇提取物中高含量的芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷。治疗降低了空腹血糖，改善了葡萄糖耐量并增加了血清胰岛素，同时伴随肝脏糖异生基因PEPCK和G6Pase的下调，以及肝脏中GK和PPARγ以及骨骼肌中GLUT4的上调。这些基因的下调表明F. deltoidea减少了肝脏葡萄糖生成，从而降低了空腹高血糖。这一途径尤为重要，因为在1型糖尿病和2型糖尿病中，糖异生增加显著促进了血糖水平升高。此外，这种基因表达变化模式类似于二甲双胍观察到的情况，特别是抑制肝脏葡萄糖生成，但伴有GK和PPARγ的额外上调，这可能进一步增强肝脏葡萄糖利用和脂肪组织功能。
另一项研究将这些发现扩展到STZ-NAM T2DM大鼠模型。以125–500 mg/kg给药28天的70%乙醇提取物降低了空腹血糖，增加了血清胰岛素，并通过降低总胆固醇和LDL同时使HDL正常化来改善血脂谱。这些效应与150 mg/kg二甲双胍相当。在分子水平上，该提取物下调了肝脏PTP1B mRNA，抑制了PEPCK和G6Pase的表达，并增加了Slc2a2（GLUT2）和胰岛素受体mRNA。该提取物显著降低了肝脏PTP1B mRNA，后者是胰岛素信号传导的负调控因子，可能改善胰岛素敏感性。它还抑制了糖异生酶PEPCK和G6Pase，从而减少肝脏葡萄糖合成和内源性葡萄糖释放。此外，治疗增加了Slc2a2（GLUT2）表达，可能增强肝脏葡萄糖转运、感知和稳态。该提取物还恢复了胰岛素受体表达，可能增加肝脏对循环胰岛素的敏感性。这些发现因此表明，F. deltoidea可以通过上游的PTP1B抑制和胰岛素受体表达恢复，以及下游的糖异生基因表达抑制来减轻肝脏胰岛素抵抗。
5.3. 胰腺保护和β细胞保存
一项先前研究报道，给STZ诱导的糖尿病大鼠施用F. deltoidea甲醇提取物（1000 mg/kg）8周，恢复了胰岛的组织结构，增加了胰岛大小和密度，并改善了胰岛素分泌。治疗与胰腺抗氧化酶（SOD、GPx）增加以及脂质过氧化减少相关，表明β细胞的保护作用至少部分由氧化应激的减轻介导。有趣的是，分离的芹黄素-8-C-葡萄糖苷增加了抗氧化酶活性，但并未重现提取物的完全促胰岛素效应，表明除芹黄素-8-C-葡萄糖苷外的其他化合物，可能是异芹黄素-8-C-葡萄糖苷和三萜类化合物，也对β细胞功能恢复有贡献。
Abdel-Rahman等人在STZ-NAM T2DM模型中报告了一致的结果，其中F. deltoidea保留了胰岛结构并增加了胰岛素分泌。芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷在早期研究中已被报道可保护β细胞免受氧化损伤，这与这些黄酮类化合物的抗氧化能力一致。鉴于氧化应激显著导致糖尿病中β细胞功能障碍和丢失，这些黄酮类化合物的抗氧化特性可能有助于维持β细胞活力、保持内源性胰岛素产生并改善整体血糖控制。
5.4. 对糖尿病并发症的保护
最近的研究考察了F. deltoidea对糖尿病并发症的影响。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，标准化F. deltoidea甲醇提取物（1000 mg/kg）给药8周已被报道可降低血清肌酐、血尿素氮和尿酸，保留肾小球和肾小管结构，并减少肾脏凋亡标志物（caspase-3、细胞色素c）。这些变化伴随着肾脏抗氧化酶（SOD、CAT、GPx）增加和氧化应激标志物减少，表明肾保护作用通过部分独立于降糖的机制发生。在另一项研究中，同一研究小组报告F. deltoidea改善了STZ诱导的糖尿病大鼠的骨密度和骨钙素水平，表明对糖尿病骨丢失具有有益作用。这些发现将F. deltoidea的潜在治疗相关性从血糖控制扩展到预防糖尿病终末器官损伤。
体内证据存在几个方法学限制。样本量通常较小（通常每组5–8只动物）。大多数研究使用STZ或STZ-烟酰胺诱导的糖尿病大鼠，只有少数研究使用高脂饮食或遗传模型，后者更接近人类T2DM的病理生理学，并且研究结果很少在第二个动物模型中重复。提取物制备、剂量和治疗持续时间在不同研究间差异很大，并且只有少数研究报告了所用提取物中芹黄素-8-C-葡萄糖苷和异芹黄素-8-C-葡萄糖苷的含量。结果测量同样异质：一些研究仅报告空腹血糖，而其他研究则评估了葡萄糖耐量、胰岛素敏感性指数、基因表达和组织学。综合来看，这些因素排除了对研究间功效进行直接定量比较的可能性。表2总结了F. deltoidea体内研究的结果，图3展示了其整体抗糖尿病潜力。
6. Ficus deltoidea的抗糖尿病特性：来自临床试验的证据
关于F. deltoidea的临床证据仅限于一项随机对照试验。Kalman等人进行了一项为期八周的前瞻性、随机、双盲、平行组研究，纳入30名糖尿病前期成人（空腹血糖100–125 mg/dL），随机接受油棕叶提取物500 mg/天、油棕叶提取物1000 mg/天或F. deltoidea叶提取物1000 mg/天。在F. deltoidea组中，总胆固醇和LDL胆固醇降低，表明潜在的心血管益处，但空腹血糖和空腹胰岛素无统计学显著变化。观察到体重小幅非显著增加，研究期间未报告严重不良事件。
缺乏显著血糖效应与有力的临床前证据形成对比，值得谨慎解释。以下几个方法学考虑可能解释这一差异。首先，所用提取物未标准化至确定的芹黄素-8-C-葡萄糖苷或异芹黄素-8-C-葡萄糖苷含量，且活性成分在人体中的生物利用度尚未表征。其次，1000 mg/天的剂量是在无先期人体剂量探索研究的情况下经验性选择的。第三，参与者为糖尿病前期，β细胞功能保留且仅中度高血糖，而临床前模型通常涉及更严重的高血糖。第四，八周的干预可能太短，动物中观察到的转录适应无法转化为空腹血糖的可测量变化。第五，小样本量（每组n=10）限制了检测中等效应的统计效力。需要在使用标准化提取物、确诊T2DM患者、更长治疗持续时间和适当生物标志物（如HbA1c）的情况下进行充分效力的试验，才能对临床疗效得出可靠结论。
这种有限且不明确的临床反应与其他在更大且更严格的临床项目中评估的植物性抗糖尿病药物报告的更一致血糖益处形成对比。小檗碱（berberine）在数十项RCT中在确诊T2DM患者中显示出可重复的空腹血糖和HbA1c降低，这得益于其双重AMPK激活和α-葡萄糖苷酶抑制机制以及良好标准化的提取物。苦瓜和匙羹藤在荟萃分析中同样显示出降糖效果，这些分析汇集了10–25项试验，其中大多数纳入了明显高血糖而非糖尿病前期的患者，因此治疗效果更容易检测。肉桂试验尽管异质性，但同样受益于比F. deltoidea使用的八周窗口更大的队列和更长的干预期。这种试验规模和研究设计的差异，而非药理活性的缺失，很可能解释了F. deltoidea不确定的血糖结果，并且也是该物种仅存在一项临床试验的根本原因：与小檗碱或肉桂不同，后者在全球范围内销售并商业化标准化，F. del
