综述：带状疱疹疫苗接种与痴呆风险之间的关联：一项系统综述和荟萃分析

《Vaccines》：Association Between Herpes Zoster Vaccination and Dementia Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景/目的：痴呆症是一项重大的全球健康挑战，而预防策略仍然有限。观察性研究提示带状疱疹疫苗接种（HZV）与痴呆风险之间可能存在关联，尽管疫苗类型和剂量方案的影响尚不明确。方法：研究人员检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库，检索时间截至2026年1月。主要随机效应荟萃分析纳入了每项独立研究或数据源簇的一个调整后估计值。准实验和相关次要估计值被分别报告，而替代估计值和留一分析保留了独立的统计单位。该方案已在PROSPERO注册（CRD420261326042）。结果：纳入了14篇报告，代表13项研究。在包含五个独立数据源的主要分析中，HZV与较低的痴呆风险相关（比率估计值=0.72；95%置信区间：0.65–0.81；I²=97.1%），敏感性分析结果相似（0.70–0.76）。两项断点回归研究报告了与资格相关的痴呆诊断绝对降低，分别为1.3和1.8个百分点。两项直接疫苗比较倾向于重组带状疱疹疫苗（RZV；Shingrix）优于减毒活疫苗（ZVL；Zostavax）（受限平均时间损失比=0.83；95%置信区间：0.80–0.87；风险比=0.82；95%置信区间：0.69–0.98）。唯一的直接剂量比较倾向于两剂或更多剂RZV优于单剂（风险比=0.81；95%置信区间：0.74–0.88）。活性对照组的关联通常被削弱，而年龄和亚型特异性结果存在差异。这些次要结果均为探索性分析。结论：在观察性研究中，HZV与较低的痴呆风险相关，准实验研究结果方向一致。直接证据提示RZV和完整疫苗接种可能具有更强的反向关联，但基于少数独立数据源。显著的异质性和残余混杂因素排除了因果推断，需要进一步的前瞻性或随机化证据。

1. 引言
痴呆症（包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及其他神经退行性疾病）是全球最紧迫的公共卫生挑战之一。由于人口老龄化，预计到2050年全球将有1.5亿人罹患痴呆症。患者、家庭、医疗机构及社会承担着沉重的疾病负担和经济支出。因此，寻找可改变的风险因素和可能的预防措施是公共卫生的首要任务。由于目前尚无能够逆转疾病进展的治疗药物，找到可行的初级预防策略至关重要。近年来，感染和持续性炎症在痴呆症发病机制中的作用引起了广泛关注。水痘-带状疱疹病毒（VZV）在初次感染后潜伏于背根神经节，并可再激活引发带状疱疹。研究表明，VZV感染可能加重血管损伤、引起神经炎症，或直接侵入中枢神经系统，从而加速痴呆症的发生和进展。

免疫接种与带状疱疹预防之间的生物学联系引发了科学界对疫苗与痴呆风险潜在关联的浓厚兴趣。多项观察性研究的初步结果显示，带状疱疹疫苗（HZV）可能与较低的痴呆发生率相关。然而，由于现有数据存在显著差异，一些关键临床问题仍未解决，例如关联是否因带状疱疹疫苗类型而异，以及剂量方案是否与痴呆风险相关。目前有两种广泛使用的疫苗类型，其免疫机制不同：重组亚单位疫苗和传统减毒活疫苗。尽管这两种疫苗在配方、免疫原性、接种方案和老年人群安全性方面存在差异，但尚不清楚它们与痴呆风险的关联是否不同。此外，临床实践中的一个关键问题是，接受两剂重组亚单位疫苗是否比在免疫过程中仅接受一剂与更低的痴呆风险相关。此外，由于免疫接种与痴呆风险之间的关联可能因痴呆类型、随访期、年龄和性别而异，因此有必要进行系统综述。值得注意的是，虽然该领域已有系统综述发表，但尚未有研究考察疫苗接种剂量这一关键因素，或区分不同类型的疫苗。因此，尚不清楚关联是否因疫苗类型而异，以及完成疫苗接种方案是否与痴呆风险相关。由于这一限制，现有数据不足以充分指导临床和公共卫生决策，即“接种哪种疫苗”和“如何接种”。

因此，为了更好地理解带状疱疹疫苗接种与痴呆风险之间的关联，并提高痴呆风险评估的精确性，本研究旨在综合多项研究的结果，探讨不同疫苗类型和剂量方案的关联强度。这一综合将提供关于带状疱疹疫苗接种与痴呆风险关联的最新且具有临床相关性的评估。本研究的主要目标是定量评估带状疱疹疫苗接种与痴呆风险之间的总体关联。更重要的是，本研究通过预先设定的亚组分析，考察疫苗类型、剂量方案和痴呆亚型，从而扩展了以往的综述。这些分析探讨了痴呆风险与减毒活疫苗或重组亚单位疫苗之间的潜在差异。其次，评估接受两剂重组亚单位疫苗是否比接受单剂与更低的痴呆风险相关。最后，分析这种关联在不同年龄组和痴呆亚型中的变化，并评估对照组设计是否可能影响观察到的关联，特别是与健康使用者偏倚相关的问题。本研究结果有望为临床医生和公共卫生决策者提供对当前关于带状疱疹疫苗接种与痴呆风险观察性证据的更清晰理解。

2. 材料与方法
本系统综述和荟萃分析按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020声明进行并报告，并在PROSPERO注册（注册号：CRD420261326042）。注册记录可通过PROSPERO公开访问，未对注册方案进行任何修改。

2.1. 检索策略和选择标准
2.1.1. 检索策略
本研究系统检索了PubMed、EMBASE和Web of Science数据库，检索时间从建库至2026年1月。最终检索于2026年1月15日（EMBASE）和2026年1月29日（PubMed和Web of Science）进行。检索未设语言限制。检索策略结合了自由词和医学主题词（MeSH），核心检索词包括“带状疱疹”“带状疱疹疫苗”“痴呆”“血管性痴呆”和“阿尔茨海默病”。此外，手动检查了纳入研究及相关系统综述的参考文献列表，以寻找潜在的其他研究。此过程未发现额外符合条件的记录。完整的数据库特定检索策略见补充表S1。

2.1.2. 纳入标准
符合以下条件的研究可纳入：（1）采用队列研究、病例对照研究、目标试验模拟、自然实验或准实验设计，包括断点回归设计；（2）将带状疱疹疫苗接种作为暴露或干预措施；（3）包含未接种、常规护理、活性疫苗、替代疫苗或资格阈值比较组；（4）评估偶发性全因痴呆或预先指定的痴呆亚型；（5）报告调整后的相对效应估计值、绝对风险差、受限平均时间损失测量或其他效应测量，并包含足够的不确定性信息以进行定量或结构化综合。

2.1.3. 排除标准
排除以下类型的研究：（1）未提供足够人群、暴露、比较组、结局、研究设计或效应估计信息的会议摘要；（2）重复已发表全文且未提供额外研究信息的报告；相关初步报告和完整报告被视为同一基础研究的报告，不计算为独立效应估计；（3）横断面研究；（4）评估认知障碍、痴呆进展或痴呆相关死亡率而未报告偶发性痴呆的研究；（5）无可提取效应估计及相应不确定性测量的研究。

2.2. 研究选择
两位评价者根据纳入标准和排除标准独立评估了本研究纳入的文献。首先，剔除重复发表以及根据标题和摘要判断与研究无关的文献。随后，识别潜在文章，下载并仔细检查，以确保数据能够适当整合。当对是否纳入某篇文章存在争议时，两位研究者咨询第三位评价者以做出决定。

2.3. 数据提取
两位作者从每篇纳入研究中独立提取并总结了第一作者、发表年份、国家、研究类型、研究设计、样本量、参与者年龄、参与者性别、疫苗类型、对照组定义、痴呆结局和主要调整混杂因素（简要列出）。第三位作者核实了提取的数据。对于报告多个效应估计的研究，记录人群、疫苗类型、比较组、随访期、结局定义，以及该估计值是否符合非重叠主要分析条件，是否保留用于替代估计敏感性分析或次要描述性分析。根据国家、数据库、研究期、纳入标准、作者组以及暴露和比较组定义评估潜在重叠；具有重叠或潜在重叠人群的报告被分配到同一数据源簇。一剂RZV被归类为部分接种，两剂或以上为完整接种，而ZVL通常被视为单剂暴露。痴呆结局分为全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆或其他痴呆，并单独记录行政编码判定情况。

2.4. 质量评估
采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估非随机研究的质量。NOS是一种根据研究者在三个不同领域（选择、可比性和结局）满足目标的程度进行评分的研究质量分级方法。两位评价者使用NOS独立评估了每篇纳入研究的偏倚风险。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三位评价者。评分7-9分为高质量，4-6分为中等质量，0-3分为低质量。由于NOS未专门捕捉健康使用者偏倚、医疗保健利用率偏倚、前驱期偏倚或准实验研究的所有设计特定假设，因此根据比较组设计、协变量调整、暴露时机和结局判定，对这些有效性威胁进行了叙述性评估。因此，高NOS评分不被解释为排除了这些偏倚。

2.5. 统计分析
提取了调整后的风险比（HR）、风险比（RR）、比值比（OR）、绝对风险差（RD）、受限平均时间损失（RMTL）比及其95%置信区间（CI）。来自大致可比传统研究的HR、RR和OR在对数尺度上进行分析，并以合并比率估计值报告；它们不被假定为数学上相同的因果估计量。主要分析纳入每个独立研究人群或数据源簇的一个估计值。当有多个估计值时，优先选择随访期最长、最完整疫苗接种定义以及最完整调整或作者报告的综合结果。替代估计值替换而非补充相应的主要估计值。断点回归的资格效应以绝对RD尺度单独报告，未进行合并，因为仅有两项研究可用。直接的RZV与ZVL比较估计值也单独报告，未进行合并，因为研究使用了不同的效应测量和估计量。

对主要分析、探索性ZVL分析和敏感性荟萃分析应用了使用DerSimonian-Laird估计量和Hartung-Knapp调整CI的随机效应模型。使用Cochrane Q检验、I²统计量和τ²评估异质性。四个独立的常规ZVL或主要为ZVL的估计值被合并，而单个独立的常规RZV估计值则单独展示，未进行正式的平台间检验。与剂量方案、比较组设计、年龄和痴呆亚型相关的相关估计值以描述性方式呈现，未进行合并亚组估计或正式组间检验。替代估计分析保留了五个独立单位，留一分析仅限于五个主要估计值。由于独立估计值少于10个，未进行漏斗图和Egger回归检验。分析使用R版本4.4.3进行。未进行正式的证据确定性评估，如GRADE。考虑了多水平和稳健方差模型，但由于次要分析中可用的独立数据源簇太少，无法进行可靠的方差估计，因此未使用。相关估计值因此以描述性方式呈现，或由一个有代表性的独立估计值替换。

3. 结果
3.1. 研究总结
数据库检索共识别出817条记录：PubMed 251条、Embase 197条、Web of Science 369条。去除390条重复记录后，筛选了427条记录的标题和摘要，并对16篇报告进行了全文评估。两篇报告因未评估合格结局（偶发性痴呆）而被排除。14篇报告（描述13项研究）被纳入系统综述。对每次定量综合有贡献的独立研究数量因数据源、暴露对比、结局以及兼容效应测量的可用性而异（图1）。14篇报告（代表13项研究，发表于2021年至2025年）来自美国、英国（包括威尔士）和澳大利亚。研究设计包括回顾性队列研究、巢式病例对照和匹配队列分析，以及使用疫苗政策或出生日期资格阈值的自然或准实验研究（补充表S2）。疫苗暴露包括ZVL、RZV、联合或未明确的HZV，以及直接的RZV与ZVL比较；比较组包括未接种或常规护理人群、活性或替代疫苗，以及资格阈值。Tang等人报告了部分和完整RZV的估计值，而Polisky等人提供了唯一的两剂或更多剂RZV与一剂RZV的直接比较。Harris等人因与其他Optum数据集存在潜在重叠而被保留用于描述性分析，Schwab等人被视为Polisky研究的关联初步报告，而非独立研究或估计值。多篇报告贡献了相关估计值或使用了重叠的电子健康记录或行政数据源。因此，汇总样本量以参与者记录形式报告，不应解释为独特个体。补充表S3映射了数据源重叠和相关估计值的处理，补充表S4列出了每个估计值及其分析特定角色。每次定量综合仅保留每个独立研究人群或数据源簇的一个估计值。所有13项研究在NOS上得分7-9，但这些分数并不排除健康使用者偏倚、医疗保健利用率偏倚、前驱期偏倚、结局误分类或设计特定偏倚。

3.2. 定量综合
3.2.1. 总体效应分析
主要分析包含五个研究级估计值，这些估计值被选择以最小化人群和数据源之间的重叠（图2）。HZV与较低的全因痴呆风险相关，合并比率估计值为0.72（95% CI: 0.65–0.81）。异质性仍然显著（I² = 97.1%, τ² = 0.0068, p < 0.0001）。这些发现表明存在反向汇总关联，但显著的异质性和观察性设计限制了因果推断。

3.2.2. 断点回归研究的证据
两项独立研究使用出生日期资格阈值评估了ZVL资格与偶发性痴呆的关联。Eyting等人报告，有资格接种ZVL与7年内新诊断痴呆的概率降低1.3个百分点相关（95% CI: 0.2–2.7）。Pomirchy等人报告，有资格接种与7.4年内降低1.8个百分点相关（95% CI: 0.4–3.3）。这些估计值以绝对风险差尺度单独报告，未进行合并，因为仅有两项研究可用，且人群、疫苗接种计划和随访期不同。两个估计值的方向与主要关联一致。

3.2.3. 疫苗类型证据
研究人员进行了探索性亚组分析，以检验关联是否因疫苗类型而异（图3A）。四个独立估计值评估了ZVL或主要为ZVL的疫苗接种。其探索性随机效应综合得出合并比率估计值为0.74（95% CI: 0.65–0.84），异质性显著（I² = 93.7%）。仅有一个独立的RZV估计值满足相同分析标准：Tang等人报告完整RZV接种与未接种RZV相比的风险比为0.68（95% CI: 0.67–0.70）。由于仅有一个独立的常规RZV估计值可用，未进行正式的平台间亚组检验。因此，直接的头对头证据被单独考虑。

直接的RZV与ZVL证据来自两项独立研究（图3B）。Taquet等人利用ZVL向RZV的快速转变作为自然实验，报告了RMTL比为0.83（95% CI: 0.80–0.87）。Polisky等人报告了两剂或更多剂RZV与ZVL相比的风险比为0.82（95% CI: 0.69–0.98）。Schwab等人是Polisky研究的关联初步报告，因此不被视为额外的独立估计值。Taquet和Polisky的估计值分别呈现，因为它们代表了不同的效应测量和估计量。两个估计值均低于1，方向倾向于RZV；然而，证据仅来自两个独立数据源，并不能确立平台优越性。因此，这些发现应被视为产生假设，需要额外的独立头对头研究。

3.2.4. 剂量方案证据
研究人员检验了完成两剂RZV方案是否与较低的痴呆风险相关（图4）。最直接相关的证据由Polisky等人提供，他们在同一研究框架内比较了接受两剂或更多剂RZV与接受一剂RZV的受试者。接受两剂或更多剂与观察到较低的痴呆风险相关（风险比=0.81, 95% CI: 0.74–0.88），相当于观察到的相对风险降低19%。尽管这一直接估计值来自单一研究，但它提供了初步的直接证据，表明完成RZV方案后可能具有更强的反向关联。然而，疫苗接种依从性和健康寻求行为的差异可能影响了观察到的关联。

Tang等人提供了支持性间接证据，他们报告了一剂RZV的风险比为0.89（95% CI: 0.87–0.92），两剂RZV的风险比为0.68（95% CI: 0.67–0.70），均与相同的未接种人群比较。两剂疫苗接种观察到的更显著反向关联与Polisky等人报告的直接比较方向一致。然而，由于Tang的估计值共享相同的比较人群，它们相关，因此被单独展示，未进行正式合并或剂量间统计检验。综合来看，一致的直接和间接发现为完成两剂RZV方案后可能具有更强的反向关联提供了初步支持。鉴于直接比较来自一项研究，这一发现应被视为产生假设，并需要在其他独立研究中得到确认。

3.2.5. 比较组设计分析
研究人员检验了使用不同比较组设计获得的估计值，以评估观察到的关联对健康使用者偏倚的潜在敏感性（补充图S1）。使用未接种或常规护理对照的五个独立比较对应于主要分析，得出合并比率估计值为0.72（95% CI: 0.65–0.81）。在Polisky研究中，活性比较组估计值为：ZVL与PPSV23相比为0.73（95% CI: 0.70–0.75），两剂或更多剂RZV与PPSV23相比为0.83（95% CI: 0.75–0.92）。这两个估计值共享相同的PPSV23比较人群，因此被单独展示，未进行统计合并。Taquet等人分别报告了RZV与流感疫苗接种相比的RMTL比为0.82（95% CI: 0.74–0.91）。所有活性比较组估计值均低于1，表明反向关联并不仅限于与未接种人群的比较。活性比较组点估计值，特别是涉及RZV的，通常比使用未接种比较组的几个估计值更接近零。然而，这些估计值不能直接比较，因为研究在疫苗类型、人群、数据源、效应测量和比较组定义上存在差异。因此，未计算合并的活性比较组估计值或正式的比较组间检验。综合来看，活性比较组结果仍与反向关联一致，同时也提示健康使用者偏倚可能部分促成了观察到的关联大小。

3.2.6. 年龄特异性证据
年龄特异性估计值按数据源进行描述性检查，因为同一队列内报告了多个相关年龄分层估计值，且不同研究可用的年龄类别不完全可比（补充图S2）。在Scherrer等人报告的VHA队列中，65-69岁参与者的比率估计值为0.61（95% CI: 0.54–0.68），70-74岁为0.83（95% CI: 0.76–0.91），75岁及以上为0.66（95% CI: 0.63–0.68）。在MarketScan队列中，相应估计值分别为1.00（95% CI: 0.79–1.27）、0.65（95% CI: 0.52–0.81）和0.59（95% CI: 0.50–0.69）。Polisky等人单独报告了80-89岁女性中的估计值为0.73（95% CI: 0.60–0.90）；这一更窄的性别特异性亚组与Scherrer等人报告的更宽年龄类别无法直接比较。年龄特异性模式在各数据源间不一致。MarketScan的点估计值提示在较年长年龄组中反向关联逐渐增强，而VHA估计值未显示单调年龄相关模式。由于估计值在队列内相关，年龄类别在不同研究间存在差异，且仅有有限数量的独立数据源可用，因此未计算合并的年龄特异性估计值或正式的年龄间亚组检验。

3.2.7. 痴呆亚型证据
痴呆亚型估计值按研究和数据源进行描述性呈现，因为同一研究内报告的多结局相关，且部分报告使用了可能重叠的数据库（补充图S3）。Schnier等人报告阿尔茨海默病的比率估计值为0.81（95% CI: 0.77–0.86），血管性痴呆为0.66（95% CI: 0.61–0.71）。Lophatananon等人报告阿尔茨海默病的估计值为0.91（95% CI: 0.89–0.92），其他痴呆为0.71（95% CI: 0.69–0.72），而Douros等人使用潜在重叠的CPRD人群报告阿尔茨海默病的估计值为1.01（95% CI: 0.97–1.05）。在Polisky研究中，活性比较组估计值为：阿尔茨海默病0.51（95% CI: 0.45–0.58），血管性痴呆0.42（95% CI: 0.36–0.50）。在两项同时报告阿尔茨海默病和血管性痴呆的研究中，血管性痴呆的点估计值更低。这一研究内模式提示，反向关联可能对血管性痴呆比阿尔茨海默病更显著。然而，由于结局特异性估计值相关，且仅有有限数量的独立数据源可用，因此未计算合并的亚型特异性估计值或正式的亚型间检验。观察到的亚型模式应被视为产生假设，并需要在其他独立研究中得到确认。

3.3. 敏感性分析和留一分析
3.3.1. 敏感性分析
为评估主要结果是否对从相同或潜在重叠数据源簇中选择代表性估计值敏感，研究人员进行了三项替代估计敏感性分析（补充图S4）。在每种情况下，一个主要估计值被一个替代合格估计值替换（而非补充），独立单位数量保持为五个。将Scherrer等人替换为Wiemken等人，得出合并比率估计值为0.74（95% CI: 0.66–0.82; I² = 96.6%）。将Lophatananon等人（2023）替换为Douros等人，得出合并比率估计值为0.76（95% CI: 0.62–0.94; I² = 98.7%）。将Tang等人替换为Polisky等人基于Optum的RZV活性比较组估计值，得出合并比率估计值为0.75（95% CI: 0.68–0.83; I² = 92.0%）。所有替代合并估计值仍低于1.00，置信区间排除零值。这些分析支持主要关联方向对替代估计选择具有稳健性，尽管异质性仍然显著。

3.3.2. 留一分析
留一分析仅限于主要模型中包含的五个独立数据源估计值（补充图S5）。每次迭代保留四个独立估计值。依次剔除Schnier等人、Lophatananon等人（2023）、Tang等人、Scherrer等人和Lophatananon等人（2021）后，得出的合并比率估计值范围为0.70至0.74，所有相应的95%置信区间仍低于1.00。没有任何单一剔除逆转了合并关联的方向或实质性改变其大小。

4. 讨论
本系统综述和荟萃分析使用来自14篇报告（代表13项研究）的数据，检验了HZV与痴呆风险之间的关联，共涵盖超过1500万参与者记录。由于多篇报告使用了重叠数据库或关联人群，该数字不应解释为独特个体。在仅限于五个独立研究或数据源估计值的主要分析中，HZV与较低的全因痴呆风险相关（合并比率估计值=0.72, 95% CI: 0.65–0.81）。替代估计敏感性分析得出相似的合并估计值，范围为0.74至0.76，而留一估计值范围为0.70至0.74。两项断点回归研究也报告了与资格相关的痴呆诊断降低，分别为1.3和1.8个百分点。这些估计值单独报告，未进行统计合并，因为仅有两项研究可用，且它们在人群、疫苗接种计划、医疗环境和随访期上存在差异。然而，分析间异质性仍然显著，表明疫苗类型、剂量方案、比较组设计、痴呆定义、人群特征和数据源的差异可能导致了观察到的估计值变异。因此，次要发现应被解释为探索性，而非效应修饰的确定性证据。

亚组发现提示，疫苗特定因素可能促成了观察到的异质性。在常规队列估计值中，涉及ZVL或主要为ZVL暴露的四项独立研究得出合并比率估计值为0.74，而仅有一个独立的常规RZV估计值可用。因此，未进行正式的平台间亚组比较。两项直接的RZV与ZVL比较报告了倾向于RZV的估计值（RMTL比=0.83和风险比=0.82），但这些估计值未进行合并，因为它们代表了不同的效应测量。尽管这些发现提示RZV可能具有优势，但它们仅来自两个独立数据源，并不能确立平台优越性。RZV是一种佐剂重组疫苗，采用两剂方案，在老年人群中对带状疱疹表现出强效，同时诱导强大的细胞免疫反应。这些特征为疫苗类型间可能存在差异提供了生物学合理性，但现有证据无法确定这一机制是否解释了观察到的与痴呆风险的关联。剂量方案发现也提示，接受两剂或更多剂RZV的个体比接受一剂的个体具有更强的关联（风险比=0.81）。然而，这是唯一的直接剂量比较，且完成疫苗接种可能与健康寻求行为相关。因此，疫苗类型和剂量发现应被视为产生假设。

痴呆亚型分析也提示结局定义间可能存在变异。在同时报告AD和VaD的研究中，VaD的点估计值低于相应的AD估计值。然而，这些结局来自相同的研究人群，因此代表相关而非独立估计值。这一模式在生物学上具有合理性，因为VZV再激活与血管炎症、血管病变和卒中相关机制有关，这些机制可能与VaD病理学比AD病理学更相关。尽管如此，痴呆亚型分类主要依赖于诊断编码，且可用估计值在不同研究间存在差异。年龄特异性估计值在不同数据库间也存在变异，提供的证据不足以确定年龄的效应修饰。因此，痴呆亚型和年龄发现应被视为产生假设，而非差异性关联的结论性证据。

比较组设计是文献中的一个重要方法论问题。研究人员检验了比较组设计和活性比较组证据，以探索健康使用者偏倚的潜在影响。活性比较组估计值仍低于1，尽管其中一些相对于使用未接种或常规护理对照的估计值有所减弱。由于部分活性比较组估计值共享一个比较组或使用了不同的效应测量，它们被单独展示而非合并，且未进行正式的组间检验。这种减弱与健康寻求行为和基线健康状况差异可能部分解释观察到的关联的假设一致。然而，活性比较组中反向关联的持续存在仍与关联一致，同时既不证明因果关系，也不排除残余混杂因素。

应考虑几个局限性。首先，所有可用证据均为非随机化，包括自然实验和断点回归研究；因此，残余混杂因素、健康使用者偏倚、医疗保健利用率偏倚和前驱期偏倚仍可能存在。健康使用者和医疗保健利用率偏倚可能夸大反向关联，而基于编码的结局误分类可能减弱或掩盖亚型特异性关联。其次，重叠数据库和相关估计值通过选择每个独立数据源簇的一个估计值并使用替换敏感性分析来解决，尽管无法排除未记录的重叠。第三，HR、RR、OR和RMTL比代表不同的估计量，因此不兼容的测量被分别报告。显著的异质性也表明，合并结果代表不同环境下的平均关联，而非统一效应。最后，平台、剂量、年龄和亚型特异性证据稀少，且由于主要分析包含少于10个独立估计值，未进行发表偏倚检验。当前证据不足以推荐HZV专门用于痴呆预防；疫苗接种决策应继续遵循既定的带状疱疹预防适应症。

5. 结论
总之，在观察性研究中，带状疱疹疫苗接种与较低的痴呆风险相关，准实验研究结果方向一致。直接比较提示RZV优于ZVL，以及两剂或更多剂RZV优于一剂RZV可能具有更强的反向关联，但这些发现基于少数独立数据源，应谨慎解释。虽然这些发现增加了关于HZV与痴呆风险关联的日益增长观察性证据，但显著的异质性和残余混杂因素限制了因果推断，因果关系仍有待通过未来前瞻性或随机化研究来确定。