副神经节瘤的临床病理特征、肿瘤定位及治疗结局：一项单中心肿瘤内科队列研究

《Diagnostics》：Clinicopathological Features, Tumor Localization and Treatment Outcomes in Paraganglioma: A Single-Center Medical Oncology Cohort

　　

背景/目的：副神经节瘤（PGLs）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，而从肿瘤内科角度描述其临床特征的数据有限。研究人员描述了临床病理特征、肿瘤定位及治疗结局。方法：研究人员在单一肿瘤内科回顾性分析了43例PGL患者。主要终点为无复发生存期（RFS），定义为从首次复发或任何原因死亡的时间；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及预后关联因素。结果：中位年龄44岁，60.5%为女性，肿瘤中交感神经型（肾上腺外）占55.8%，副交感神经型（头颈部）占39.5%。中位随访116.8个月后，40例患者（93.0%）接受了手术切除，其中发生14次RFS事件（13次复发，1例非相关死亡）。中位RFS和OS均未达到（60个月RFS为67.1%；120个月OS为83.3%）。在9例接受一线系统性治疗的患者中（8例可评估缓解），ORR为12.5%，DCR为37.5%。在探索性单变量分析中，Ki-67指数≥3%与复发相关（时间平均风险比4.53；95%置信区间1.55–13.19；p=0.006），同时R1切缘在Bonferroni校正后不显著。结论：这些发现可能支持在风险适应性监测中进一步评估Ki-67，但不替代胚系检测。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
副神经节瘤（paraganglioma, PGL）是起源于肾上腺外交感神经节或副交感神经节的罕见神经内分泌肿瘤，与嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma, PCC）同属嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL）家族，年发病率约0.2–0.8/10万。PGL根据自主神经来源分为交感神经型（肾上腺外，常分泌儿茶酚胺）和副交感神经型（头颈部，通常无分泌功能）。其转移风险高于PCC，尤其肾上腺外定位及SDHB胚系变异显著增加转移风险。尽管已有多种组织学评分系统（如嗜铬细胞瘤肾上腺评分系统PASS、肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤分级系统GAPP）用于风险分层，但可重复性和预后价值仍存争议。目前从肿瘤内科角度——侧重于晚期疾病和系统性治疗结局——的报道相对匮乏。为填补这一空白，研究人员回顾性分析了单中心肿瘤内科队列中PGL患者的临床病理特征、肿瘤定位及治疗结局。

**研究方法概述**
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2007年6月至2025年9月间在土耳其?ukurova大学医学院肿瘤内科就诊并随访的43例连续PGL患者。主要方法包括：通过电子病历提取人口学、临床病理及分子数据（包括GAPP评分、Ki-67增殖指数、中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR等）；对部分患者进行肿瘤组织下一代测序（覆盖SDHB、SDHD、RET、NF1、VHL等易感基因）及SDHB免疫组化检测；采用Kaplan–Meier法估计无复发生存期（RFS）和总生存期（OS），并利用Cox比例风险模型进行探索性预后分析。

**研究结果**

**患者与肿瘤特征**
43例患者中位年龄44岁，60.5%为女性，95.3%体能状态（ECOG）为0–1。交感神经型（肾上腺外）占55.8%，副交感神经型（头颈部）占39.5%，2例（4.7%）定位不明确。中位肿瘤最大径38.0 mm。GAPP分级中，32.6%为高分化，60.5%为中分化，7.0%为低分化。中位Ki-67指数为2%。

**分子与免疫组化发现**
10例患者（23.3%）获得肿瘤分子信息：8例进行肿瘤组织测序，2例仅行SDHB免疫组化。其中4例检出SDHB突变（均为副交感神经型），另分别检出NF1、VHL、TP53变异各1例。所有SDHB突变肿瘤均为副交感神经型，其中2例复发并接受一线系统性治疗，1例死亡。

**病程与治疗**
40例（93.0%）接受手术切除，其中R0切缘占72.5%，R1切缘占27.5%。12例（30.0%）接受辅助治疗（放疗6例，系统性治疗6例）。13例（32.5%）发生复发，其中6例再次手术。9例患者（20.9%）接受一线系统性治疗（[¹⁷⁷Lu]-PRRT 3例，CVD方案化疗3例，替莫唑胺2例，舒尼替尼1例）。8例可评估缓解者中，ORR为12.5%，DCR为37.5%，中位一线无进展生存期（PFS）为13.5个月。

**生存结局**
中位随访116.8个月，5例（11.6%）死亡。40例切除患者中14次RFS事件（13次复发，1例非相关死亡）。中位RFS未达到；12个月RFS为97.4%，24个月为94.7%，60个月为67.1%。中位OS未达到，60个月OS为94.5%，120个月OS为83.3%。

**无复发生存期的预后因素**
探索性单变量Cox回归显示，Ki-67指数≥3%（时间平均HR=4.53，95% CI 1.55–13.19，p=0.006）和R1切缘（HR=4.22，p=0.008）与较短的RFS相关。肿瘤大小≥50 mm（HR=3.21，p=0.038）和核分裂计数≥3/10 HPF（HR=3.05，p=0.040）在未校正时呈名义显著性，但多重检验校正后不显著。GAPP分级、肿瘤定位、功能状态及NLR与RFS无显著关联。Ki-67指数≥3%组与<3%组的60个月RFS分别为25.9%和79.8%。

**敏感性分析与亚组分析**
由于Ki-67违反比例风险假设，采用限制平均生存时间（RMST）分析：Ki-67≥3%组60个月RMST为36.0个月，<3%组为55.3个月，差值为19.3个月（p=0.006）。分段Cox模型显示，Ki-67≥3%在术后前36个月HR为9.11，此后为1.41（交互作用p=0.158）。在仅分析交感神经型肿瘤的亚组中，Ki-67≥3%仍与RFS缩短相关（HR=5.46，p=0.014）。在LASSO惩罚模型中，所有协变量均被压缩为零。

**讨论与结论**
本研究表明，在长期随访的肿瘤内科PGL队列中，疾病以局限性为主，总体预后良好，但复发可延续多年。Ki-67指数≥3%与术后RFS缩短相关（时间平均HR 4.53），60个月RMST缩短19.3个月，且点估计在术后前3年最高，但时间-协变量交互作用未达统计学显著性。该关联未经多变量调整，不确立独立于其他风险因素的地位。对转移性疾病的系统性治疗在可评估的小样本中仅获得有限的客观缓解。这些探索性发现可能支持在胚系检测不可及的环境中，将Ki-67指数作为风险适应性长期监测的辅助指标，但绝不能替代指南推荐的遗传学评估。结论：在该肿瘤内科队列中，副神经节瘤以局限性为主，长期预后良好，但复发延续多年。在探索性单变量分析中，Ki-67指数≥3%与手术切除后更短的无复发生存期相关（时间平均HR=4.53；95% CI 1.55–13.19），对应60个月限制平均无复发生存期缩短19.3个月，点估计在术后前3年最高，但时间-协变量交互作用未达统计学显著性。该关联未经其他风险因素调整，不确立其独立性；而对转移性疾病的系统性治疗在可评估的小样本中仅获得有限的客观缓解。这些探索性发现可能支持在胚系检测不易获得的情况下，将Ki-67指数作为风险适应性长期监测的辅助手段，且不替代指南推荐的遗传学评估。这些结果需要在更大规模、前瞻性、分子注释的队列中验证。