《Dentistry Journal》：Muscle–Nerve Signaling and Neurogenic Inflammation in Temporomandibular Disorders: Potential Contributions of Occlusal Interference and Other Peripheral Triggers
编辑推荐：
摘要 颞下颌关节紊乱病（TMD）包括一组异质性的疼痛和功能障碍疾病，涉及颞下颌关节、咀嚼肌及相关结构。尽管咬合干扰长期以来一直被视为与TMD相关，但目前的证据并不支持以咬合为中心的病因为模型适用于大多数患者。在当代生物心理社会框架（如诊断标准DC/TMD）下，
摘要 颞下颌关节紊乱病（TMD）包括一组异质性的疼痛和功能障碍疾病，涉及颞下颌关节、咀嚼肌及相关结构。尽管咬合干扰长期以来一直被视为与TMD相关，但目前的证据并不支持以咬合为中心的病因为模型适用于大多数患者。在当代生物心理社会框架（如诊断标准DC/TMD）下，咬合干扰更应被视为几种潜在的外周生物力学输入之一，这些输入可能与个体疼痛易感性、副功能负荷、炎症状态和心理社会因素相互作用。本综述综合了关于外周生物力学和炎症输入如何参与咀嚼肌-神经信号传导、三叉神经伤害感受器激活和神经源性炎症的证据。研究人员讨论了改变的咀嚼肌活动、本体感觉和伤害感受性传入信号、神经肽释放、神经血管和肥大细胞-神经相互作用以及三叉神经痛通路中的胶质细胞激活。分子机制，包括TRP通道和P2X3受体激活、电压门控离子通道失调、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、cAMP/PKA/CREB信号传导和表观遗传调控，被综述为连接外周输入与疼痛相关可塑性的候选通路。这些机制进一步与痛觉过敏、机械性异常性疼痛、疼痛记忆、情绪和认知调节以及疼痛处理中的性别差异相关。最后，研究人员评估了转化意义，包括机制导向的动物模型、探索性生物标志物、人类来源的实验系统和机制指导的干预措施，同时强调了它们目前的局限性。总体而言，本综述提出了一个谨慎的机制框架，其中外周输入可能在特定情况下促发TMD相关的疼痛放大，但临床转化需要经过验证的表型分析、纵向证据以及与保守、可逆和以患者为中心的标准护理管理相结合。
1. 引言
TMD（颞下颌关节紊乱病）是一组异质性病症，涉及TMJ（颞下颌关节）、咀嚼肌及相关结构，患病率约为5–12%。标准化的诊断框架DC/TMD（颞下颌关节紊乱病诊断标准）通过轴I临床诊断和轴II心理社会评估，强调生物心理社会模型。咬合干扰在TMD中的作用存在争议，现有证据不支持其为主要病因，而是作为潜在的外周生物力学输入之一，可能与咀嚼肌应力、三叉神经伤害感受信号传导和疼痛敏化相互作用。神经源性炎症通过激活三叉神经感觉传入纤维释放神经肽，特别是CGRP（降钙素基因相关肽）和SP（P物质），调节血管和免疫反应，进而促进外周和中枢敏化。分子水平上，TRPV4（瞬时受体电位香草酸亚型4）等机械敏感离子通道在调节TMD相关疼痛中发挥作用。本综述旨在构建一个机制模型，区分临床、动物和体外证据，避免将实验可行性过度推至临床因果性。
2. 咬合干扰作为外周生物力学输入与咀嚼肌-神经反应
2.1 咀嚼肌的机械负荷与传入信号
咬合干扰可能改变髁突位置和下颌运动轨迹，调节咀嚼肌（尤其是咬肌和颞肌）的募集模式，导致局部机械应力反应。重复或过度负荷可引发肌微损伤、灌注受损、代谢应激、恢复延迟、疲劳和疼痛。这些负荷相关肌肉反应影响本体感觉（通过肌梭和高尔基腱器官）和伤害感受性传入信号，可能促进痛觉过敏和异常性疼痛，尤其在已有疼痛敏感性或炎症的个体中。实验性咬合改变和颅面肌痛模型支持生物合理性，但需注意这些模型的人工性。
2.2 咀嚼肌对变化负荷的潜在适应性反应
负荷改变可能诱导肌纤维类型转化（慢肌与快肌比例变化），尤其在咬肌和颞肌中，但证据有限。长期肌肉过度活动与疲劳、压痛和肌筋膜触发点相关，但触发点形成是多因素过程，涉及副功能活动、心理压力等。负荷改变也可能影响局部血流动力学和能量代谢，导致缺血和代谢产物积累，但需更多TMD特异性证据。
2.3 从外周肌肉输入到疼痛敏化
持续性外周输入可导致从局部肌痛到广泛疼痛敏化的转变，机制包括肌肉传入纤维持续激活、感觉处理改变、神经免疫信号和三叉神经通路可塑性变化。中枢敏化是核心机制，表现为中枢伤害感受神经元兴奋性增高、痛阈降低和时间总和增强。TMD患者常表现出广泛性压痛敏化，咬合或咀嚼肌输入应视为整体敏化过程的潜在贡献因素。
3. 神经源性炎症与三叉神经伤害感受信号传导
3.1 外周伤害感受器的激活
三叉神经节神经元表达多种受体和离子通道，如TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）、TRPV4和P2X3（嘌呤能P2X3受体）。P2X3在TMJ炎症或咬合干扰模型中表达增加，与TRPV1相互作用促进外周敏化。激活的伤害感受器释放CGRP和SP，介导神经源性炎症，包括血管扩张、血浆外渗，并调节免疫细胞功能（如巨噬细胞极化）。伤害感受器与免疫细胞之间的相互作用形成正反馈，放大疼痛信号。
3.2 神经血管与肥大细胞-神经相互作用
CGRP介导的血管扩张和NO（一氧化氮）参与血管反应，增加局部血流和血管通透性。肥大细胞可被神经肽激活，释放组胺、细胞因子等，进一步增加血管通透性和伤害感受器敏化。VEGF（血管内皮生长因子）在TMJ功能紊乱中促进神经血管重塑和炎症，其水平在滑液中升高，与血管生成相关。
3.3 胶质细胞激活与三叉神经疼痛放大
胶质细胞在外周神经节（三叉神经节）和中枢结构（三叉神经脊束核）中激活。卫星胶质细胞在炎症刺激下增殖并表达GFAP（胶质纤维酸性蛋白），释放促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）调节神经元兴奋性。小胶质细胞在中枢放大神经炎症，促进中枢敏化。连接蛋白（connexin）介导的细胞间通讯在神经元-胶质相互作用中发挥动态作用，如Cx26、Cx36、Cx40和Cx43在不同模型中表达变化，参与疼痛放大。
4. 分子机制与信号转导
4.1 离子通道调控
电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8）是伤害感受信号的关键，TMJ炎症模型中胶质IL-1β上调Nav1.7。钾通道（Kv7/KCNQ）稳定静息膜电位，抑制或功能障碍导致神经元去极化。酸敏感离子通道（ASICs）在炎症和缺血时被激活，促进钠内流。这些离子通道网络增强外周敏化。
4.2 细胞内信号通路
MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路（ERK、p38、JNK）在TMJ炎症中激活，参与神经元可塑性和细胞因子产生。PI3K/Akt/mTOR（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路调控细胞存活、代谢和神经可塑性，在慢性疼痛中发挥作用。cAMP/PKA/CREB（环磷酸腺苷/蛋白激酶A/cAMP反应元件结合蛋白）通路与CGRP信号相关，调节基因转录，促进神经元兴奋性和疼痛相关可塑性。
4.3 表观遗传学变化
DNA甲基化和羟甲基化在慢性TMJ疼痛中调控TNF-α表达，TET1（十-十一易位1）介导的羟甲基化促进慢性疼痛。组蛋白修饰（如乙酰化和甲基化）参与炎症信号和胶质细胞激活，但直接证据有限。miRNA（微小RNA）如miR-155和miR-21-5p分别参与神经炎症和TMJ骨关节炎中的软骨基质降解。
5. 疼痛敏化、行为表现与性别差异
5.1 痛觉过敏的神经基础
外周敏化由炎症介质致敏伤害感受器引起，中枢敏化涉及中枢神经元兴奋性增高。TMD患者表现出广泛性压痛敏化和时间总和增强，支持中枢过度兴奋。异位自发放电源于钠通道上调和钾通道功能障碍，胶质细胞释放细胞因子进一步调节神经元兴奋性。疼痛记忆通过长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）在脊髓和脑通路中形成，杏仁核等边缘结构参与情感和情境维度。
5.2 疼痛相关行为表现
机械性异常性疼痛在TMD中常见，通过von Frey纤维和压力痛觉测量法量化。自发性疼痛和保护性行为通过患者报告和功能限制评估。情绪和认知变化（焦虑、抑郁、灾难化）与疼痛感知相互作用，认知行为疗法（CBT）改善疼痛和应对。
5.3 疼痛的性别差异
雌激素受体调节伤害感受信号，影响疼痛敏感性和镇痛反应。神经免疫调节存在性别差异，免疫细胞和胶质细胞在雄性和雌性中作用不同。神经影像显示大脑区域激活有性别差异，需综合生物心理社会因素。
6. 转化视角与当前临床局限性
6.1 机制导向的动物模型
啮齿类动物模型通过咬合改变、TMJ炎症或下颌负荷修改，模拟机械性痛觉过敏、咬合力下降等功能指标。行为学（von Frey、咬合力）、组织学（TRPV1、CGRP、GFAP）和影像学（MRI）多模态表型分析可提高机制有效性，但需注意物种差异。
6.2 靶向神经炎症通路的生物标志物
唾液生物标志物（细胞因子、皮质醇）是非侵入性研究工具，但诊断特异性有限。血液/血浆CGRP和细胞因子（IL-1β、TNF-α）在TMD中研究，但缺乏特异性。脑脊液（CSF）和TSPO-PET（转位蛋白-正电子发射断层扫描）神经影像生物标志物仍处于探索阶段，MRI（磁共振成像）如DTI（弥散张量成像）适合研究性表型分析。
6.3 机制指导的干预措施与当前标准护理
当前标准护理包括保守治疗（教育、自我管理、物理治疗、药物、咬合板）。机制导向的干预：离子通道（TRPV4、P2X3、Nav1.7）靶点仍处于临床前阶段。肉毒杆菌毒素A对肌源性TMD证据不一。CGRP靶向治疗（如gepants、单克隆抗体）在偏头痛中有效，但TMD直接证据不足。SP/NK1（神经激肽1受体）拮抗在临床前有效。中枢层面，MAPK和胶质细胞抑制尚未成为标准治疗。非药物方法（物理治疗、TENS（经皮神经电刺激））提供多模式控制。咬合干预需谨慎，不可逆调整不推荐作为常规治疗。
7. 研究挑战与未来方向
7.1 当前机制研究的局限性
动物模型无法完全再现慢性多因素人类TMD，咬合改变模型可能产生急性创伤性反应。物种差异（如Nav1.7、Nav1.8、TRPV1）需注意。静态评估动态外周-中枢相互作用不足，需纵向多室采样。多系统相互作用（自主神经、应激、睡眠）被忽视。
7.2 技术创新需求
高时空分辨率成像：活体双光子显微镜可观察神经血管耦合，超分辨率显微镜（STED、PALM）研究离子通道定位。TSPO-PET仍为研究工具。单细胞和空间组学：scRNA-seq（单细胞RNA测序）鉴定感觉神经元亚群，空间转录组学（Visium、MERFISH）保留组织结构。人类微生理系统：器官芯片（joint-on-a-chip）整合iPSC（诱导多能干细胞）衍生感觉神经元、内皮细胞等，模拟机械和生化条件。
7.3 转化医学前景
需要开发临床可用的分层框架，基于疼痛表型、感觉谱、生物标志物和神经影像进行亚组识别。临床试验应实施富集策略，结合药效学终点和患者报告结局。神经调控技术（rTMS（重复经颅磁刺激）、tDCS（经颅直流电刺激））在慢性口颌面痛中显示潜力，但需更大样本验证。整合多组学、生态瞬时评估和机器学习，实现精准预测。
8. 结论
TMD是多因素疾病，外周生物力学输入（包括咬合干扰）可能参与三叉神经伤害感受器激活、神经肽释放、神经源性炎症、胶质细胞反应和疼痛敏化。证据支持TRP通道、P2X3、钠通道、CGRP/SP、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、胶质细胞和表观遗传机制，但强度因来源而异。临床管理应坚持保守、可逆、以患者为中心的方法。未来需纵向队列、人类模型、单细胞组学、动态成像和机制指导的临床试验，以确定哪些患者、哪些通路主导，并实现个体化治疗。
