《Journal of Clinical Medicine》：Lipoprotein(a) Levels and Embolic Stroke of Undetermined Source in Patients with Patent Foramen Ovale
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背景：脂蛋白(a) [Lp(a)]水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的独立危险因素。然而，关于卵圆孔未闭 (PFO) 相关不明来源栓塞性卒中 (ESUS) 患者中Lp(a)水平升高作用的研究数据有限。方法：研究人员纳入了266例接受经皮PFO
背景：脂蛋白(a) [Lp(a)]水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的独立危险因素。然而，关于卵圆孔未闭 (PFO) 相关不明来源栓塞性卒中 (ESUS) 患者中Lp(a)水平升高作用的研究数据有限。方法：研究人员纳入了266例接受经皮PFO封堵术并有Lp(a)测量值的PFO相关ESUS患者。根据年龄、性别和既往记录的他汀类药物治疗，将这些患者与947例无卒中的医院对照进行匹配。结果：中位年龄为51岁（四分位距 43–59），40%为女性。病例组的中位Lp(a)水平（24，四分位距 12–88 nmol/L）高于对照组（21，四分位距 7–75 nmol/L；p = 0.003）。这种关联在男性中比在女性中更明显。在男性中，Lp(a)处于第二三分位数的患者的比值比 (OR) 为1.64（95%置信区间 [CI]，1.03–2.62），处于第三三分位数的患者的OR为2.18（95% CI 1.38–3.44），且独立于年龄、他汀使用、糖化血红蛋白 (HbA1c) 和估算肾小球滤过率 (eGFR)。相比之下，在女性中，Lp(a)处于第二三分位数（OR 2.08 [95% CI 1.22–3.54]）但与第三三分位数（OR 0.88 [95% CI 0.49–1.59]）与病例状态相关。结论：在这项回顾性匹配病例对照研究中，在PFO相关ESUS患者的选择性队列中，较高的Lp(a)浓度与病例状态相关，尤其是在男性中。这些发现应被视为产生假设，并需要在具有更具代表性比较队列的前瞻性研究中得到证实。
**研究背景与问题**
隐源性卒中（cryptogenic stroke）是排除常规病因（如大动脉粥样硬化、小血管闭塞、心源性栓塞等）后的缺血性卒中，其亚型“不明来源栓塞性卒中”（embolic stroke of undetermined source, ESUS）因更明确的定义而被广泛采用。卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）是潜在的右向左分流通道，被认为是ESUS的可能机制之一，经皮PFO封堵术被推荐用于降低复发风险。然而，ESUS的病因具有异质性，除PFO相关的矛盾栓塞外，隐匿性动脉粥样硬化、心房心肌病等机制也可能参与。脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种遗传决定的脂蛋白，其血浆水平主要受LPA基因调控，与动脉粥样硬化和血栓形成相关，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。但关于Lp(a)在PFO相关ESUS患者中的具体作用，尤其是性别分层下的关联，目前研究数据极为有限。既往研究在Lp(a)与隐源性卒中的关联上结论不一，且缺乏针对PFO封堵人群的系统性分析。因此，研究人员开展此项研究，旨在探讨接受导管PFO封堵的PFO相关ESUS患者中，Lp(a)水平与病例状态的关系，并特别关注性别差异。
**研究设计与结论**
研究人员开展了一项回顾性匹配病例对照研究，纳入2010年4月至2024年2月于维也纳医科大学心内科行导管PFO封堵术的1424例患者，其中692例有Lp(a)测量值（nmol/L单位）。经两位神经科医生（J.E.和S.G.）盲法审核确诊为ESUS后，最终纳入266例PFO相关ESUS患者。按照年龄、性别和既往他汀用药史，以最多1:4的比例匹配947例无卒中的医院对照（来自同一医院数据库）。主要分析采用多变量逻辑回归模型，评估Lp(a)三分位数（T1≤11 nmol/L，T2 12–48 nmol/L，T3≥49 nmol/L）与病例状态的关联，调整年龄、性别、他汀使用、HbA
1c和eGFR。此外，进行自然立方样条回归、性别分层分析及敏感性分析。研究结论：在PFO相关ESUS患者中，较高的Lp(a)浓度与病例状态相关，且该关联在男性中更为显著，但需谨慎解释为探索性发现，需前瞻性研究验证。该论文发表在《Journal of Clinical Medicine》。
**主要关键技术方法**
样本来源：维也纳医科大学2010–2024年行PFO封堵术患者，经神经科医生确认ESUS，匹配无卒中医院对照。Lp(a)测量使用Tina-quant Lipoprotein(a) Gen.2测定（Roche Diagnostics），以nmol/L为单位。统计方法：多变量逻辑回归（调整年龄、性别、他汀、HbA
1c、eGFR）、自然立方样条回归（3自由度，内节点13和58 nmol/L）、性别分层分析、条件逻辑回归（匹配集分层）及敏感性分析（完整病例分析）。匹配采用可变比率匹配（最多4个对照/病例），无替换。
**研究结果**
**3.1 基线特征**
通过描述性统计，纳入266例PFO相关ESUS患者，中位年龄51岁（四分位距43–59），40%为女性，55.2%接受他汀治疗。病例组平均RoPE评分为6.2，44.0%评分≥7；PASCAL分类中25.9%为可能、57.1%为可能、15.4%为不可能原因。PFO形态学参数（隧道长度、分离度、大分流、房间隔膨出瘤）在性别间无差异。
**3.2 血浆Lp(a)水平**
通过Mann-Whitney U检验，病例组中位Lp(a)水平（24，IQR 12–88 nmol/L）显著高于对照组（21，IQR 7–75 nmol/L；p=0.003）。该差异在男性中更显著（病例32 vs 对照20 nmol/L，p<0.001），但女性中未见显著差异（21 vs 23 nmol/L，p=0.97）。
**3.3 性别特异性关联**
多变量逻辑回归显示，总体队列中，Lp(a)第二三分位数（OR 1.90，95% CI 1.33–2.69，p<0.001）和第三三分位数（OR 1.54，95% CI 1.08–2.21，p=0.019）均与病例状态相关。男性中，第二三分位数（OR 1.64，95% CI 1.03–2.62，p=0.037）和第三三分位数（OR 2.18，95% CI 1.38–3.44，p<0.001）均显著；女性中，仅第二三分位数（OR 2.08，95% CI 1.22–3.54，p<0.01）显著，第三三分位数无关联（OR 0.88，95% CI 0.49–1.59，p=0.67）。正式交互检验支持Lp(a)（log2转换）和阈值≥75 nmol/L的性别异质性（交互p值分别为0.043和0.0017）。敏感性分析中，条件逻辑回归显示方向一致但未达统计学意义。
**3.4 Lp(a)与年龄的性别特异性关联**
通过Spearman相关性分析，女性Lp(a)水平随年龄增加（r=0.13，p=0.005），尤其见于对照组（r=0.15，p=0.004），但男性中无此趋势（r=0.05，p=0.21）。年龄≥50岁的女性Lp(a)水平高于<50岁者（24 vs 21 nmol/L，p<0.05）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次在PFO封堵术的ESUS患者中评估Lp(a)的性别特异性关联。总体Lp(a)水平升高与病例状态相关，但绝对差异较小，个体层面无法区分患者与对照。性别分层显示男性中关联更一致，女性中仅在中等水平（第二三分位）有显著关联，但第三三分位无关联，提示非单调关系，可能与样本量小、残余混杂或选择偏倚有关。Lp(a)可能通过促进非狭窄性动脉粥样硬化斑块或通过抗纤溶/促血栓机制参与ESUS，但本研究无法区分具体机制。与既往研究比较，Lp(a)与缺血性卒中的关联在不同人群中结果不一，本研究的发现与THICK研究（年轻白人）及部分荟萃分析一致，但与EPIC-Norfolk等研究结果相悖。局限性包括对照组未经系统PFO评估、回顾性设计、单中心、缺乏血压等风险因素数据、急性期生物学影响未知等。结论翻译：在这项回顾性匹配病例对照分析中，包括266例接受导管PFO封堵术的PFO相关ESUS患者与947例医院对照，较高的血浆Lp(a)水平与病例状态相关，且这种关联在男性患者中更为明显。鉴于研究人群的选择性、对照组的局限性以及潜在的残余混杂，这些发现应被视为探索性和产生假设性的。需要开展具有机制上更合适对照人群的前瞻性研究来阐明这一关联。
