《Journal of Clinical Medicine》：New Insights into Infectious Skin and Mucosal Diseases: Translating Epidemiological Shifts into Tailored Clinical Practice
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皮肤科实践中经常遇到皮肤和黏膜的感染，范围从原发性病毒和细菌感染到潜伏病毒病原体的再激活。值得注意的是，病毒病因与临床结果表现出复杂的关系：单一病毒可能引起不同的皮肤和黏膜表现，正如特定疾病可能由不同病毒触发引起。一些皮肤病毒和细菌感染可能不仅仅是局部疾病，而
皮肤科实践中经常遇到皮肤和黏膜的感染，范围从原发性病毒和细菌感染到潜伏病毒病原体的再激活。值得注意的是，病毒病因与临床结果表现出复杂的关系：单一病毒可能引起不同的皮肤和黏膜表现，正如特定疾病可能由不同病毒触发引起。一些皮肤病毒和细菌感染可能不仅仅是局部疾病，而是通过广泛的临床谱引起全身性并发症。尤其令人关注的是神经系统并发症，它源于直接感染损伤和继发性炎症途径之间的复杂相互作用。本期《临床医学杂志》题为“感染性皮肤与黏膜疾病的新见解”的特刊旨在从实验室、临床、流行病学和治疗角度整合关于皮肤和黏膜感染格局的当代见解（表1，贡献1-6）。两篇文章探讨了常见病毒感染的免疫学方面：人乳头瘤病毒（HPV）和人类疱疹病毒（HHV）6和7。第一项研究调查了白细胞介素在疣（由HPV低风险基因型（LR-HPV）引起的最常见病变）发病机制中的作用。鉴于其慢性病程，LR-HPV感染，特别是涉及肛门生殖器部位时，可能影响患者的身体、心理和性健康，并对其生活质量（QOL）产生负面影响。因此，管理疣对于缓解身体不适、预防传播和阻止病变增殖至关重要。大多数HPV感染者通过产生以T辅助（Th）1为主的细胞介导免疫反应来建立有效免疫应答并控制感染，该反应以干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-2的产生为特征，对抗病毒防御至关重要。免疫应答的破坏及其从Th1向Th2反应（以释放IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10和IL-31为特征）的转变与免疫系统对病毒的识别改变相关，促进病毒无限期持续存在并导致病变进展。约10%的感染者发展为持续感染，面临进行性或复发性疾病风险。即使在非免疫抑制患者中，LR-HPV良性病变也难以根除；这些患者可表现出先天性和适应性局部免疫抑制。多种免疫逃逸策略可能促进LR-HPV持续存在，包括局部树突状细胞数量减少破坏抗原呈递、细胞因子活性改变（特别是I型干扰素通路抑制）以及黏附分子下调。多种白细胞介素（具有促炎或抗炎特性并驱动对HPV的免疫反应）的复杂平衡在HPV诱导的癌性病变中已有充分记录。相反，关于疣等非恶性病变的数据很少。在Matei C.等人的综述中，IL-17是研究最多的白细胞介素，但研究结果相互矛盾。IL-17主要由T CD4+细胞亚群（称为T辅助17（Th17）细胞）产生。IL-17增强细胞毒性T淋巴细胞功能，促进HPV清除。一些研究人员显示疣患者血清IL-17水平较高，而另一些研究则发现这些患者血清IL-17水平低于健康对照。针对这些矛盾结果提出了两种解释。疣患者中观察到的较低血清水平可能源于更长的病程导致IL-17耗竭。相反，较高的IL-17浓度可能是由于长期HPV感染触发炎症过程，促进该细胞因子释放增加。不同细胞因子的血清水平也被研究以阐明玫瑰糠疹（PR）的发病机制，这是一种与HHV-6和/或HHV-7内源性全身再激活相关的发疹性疾病。与对照组相比，PR患者血清中IL-17、IL-22、IL-36、IFN-γ、血管内皮生长因子、CX3CL1/fractalkine和CXCL10水平上调，这进一步证明PR与细胞免疫激活和炎症反应诱导相关。在带状疱疹和COVID-19等其他病毒性全身疾病患者的血清中检测到循环IL17A水平高于对照组。重要的是，Th17细胞在病毒感染中的作用以及IL-17的作用取决于宿主遗传背景、病毒类型以及Th17/Treg细胞比率。它们的作用通常被认为对宿主有害，因为IL-17通过减少IL-2和IFN-γ的产生来抑制Th1分化，阻止病毒清除并引起炎症组织损伤。相反，在轮状病毒和流感病毒等病毒感染中，Th17细胞可能发挥防御作用，促进病毒清除。关于临床病程，PR病变通常具有自限性；因此，患者安抚和休息是首选管理策略。然而，出现广泛、持续性病变和全身症状的非典型PR病例可能损害患者生活质量，从而证明处方主动治疗是合理的。仅有12项随机对照试验比较了不同药物治疗PR的疗效。关于该主题的最新网络荟萃分析发现，口服阿昔洛韦在快速改善和缓解全身症状方面是最佳选择，而类固醇和抗组胺药似乎是缓解瘙痒的最佳治疗。在病毒病因相关的皮肤病中，口腔扁平苔藓（OLP）也可能包括在内，尽管尚无确凿证据表明HPV在其病因发病机制或病变恶性转化中起作用。一项最近的意大利研究更新了多部位扁平苔藓不同表现和解剖定位的临床发现，强调口腔病变通常是进行性皮肤、黏膜和附属器受累的起始步骤。有趣的是，大多数研究患者（88.6%）在三年随访期间在不同身体区域（主要是OLP、皮肤扁平苔藓和皮肤/黏膜生殖器扁平苔藓）发展为该疾病。其他患者（11.4%）发展为五种扁平苔藓亚型（主要是OLP、皮肤扁平苔藓和皮肤/黏膜生殖器扁平苔藓、额叶纤维性脱发和甲扁平苔藓）。鉴于该疾病的复杂性和动态性，建议采用涉及皮肤科医生、病理学家、牙科医生、妇科医生、胃肠病学家和耳鼻喉科医生的多学科方法以定制治疗并预防并发症。将焦点转向真菌感染，强调其关键的全球性出现，世界卫生组织最近发布了真菌优先病原体清单以指导并加速针对性研究。病原体被分为三个优先组（关键、高和中等）。关键组包括新型隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白色念珠菌。这些机会性病原体可感染免疫低下人群，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、住院患者、器官移植受者和接受化疗的癌症患者，死亡率高。此外，真菌病原体在自然界广泛分布，通常对现有抗真菌药物耐药性增加。儿童由于免疫系统不成熟，特别容易发生浅部真菌感染。近年来，由于多种易感因素共同作用，儿科人群中此类感染的发病率增加。基础疾病包括遗传性和获得性免疫缺陷、糖尿病以及皮肤屏障功能障碍如特应性皮炎。长期温暖潮湿气候、低社会经济地位、过度拥挤、卫生条件差以及与感染者或动物密切接触是额外风险因素。儿童中最常见的浅部真菌感染是头癣，在中欧主要由人畜共患病原体犬小孢子菌引起。引起头皮皮肤癣菌病的人性菌种如断发毛癣菌（在美国更常见）在欧洲、以色列、阿根廷和墨西哥的报道越来越多。儿童和成人病例增加归因于多个因素：(1) 来自流行地区（西非、拉丁美洲或加勒比）的移民；(2) 广泛使用灰黄霉素以及因角鲨烯环氧化酶基因突变导致耐药菌株出现；(3) 断发毛癣菌在无生命物品（如发刷、床上用品和帽子）上的环境持久性更长，提示在理发店和沙龙等环境中可能存在间接传播；(4) 临床表现广泛多变，可模仿其他皮肤病如脓疱疮、银屑病、毛囊炎等。特比萘芬仍然是儿童和成人浅部皮肤癣菌感染管理的首选药物，因其高效性和安全性。口服特比萘芬也是甲癣的首选药物，特别是严重病例（累及甲母质，≥50%指甲受累，存在皮肤癣菌瘤）。然而，与其他抗真菌药物（伊曲康唑和氟康唑）一样，它可能与全身不良事件以及与抑制肝细胞色素P450酶的其他药物相互作用相关。因此，特比萘芬应在糖尿病、免疫抑制和服用多种药物的患者中谨慎使用，尽管这些人群对真菌感染的易感性最高。抗真菌局部治疗需要更长疗程（通常>48周），且由于指甲板穿透不足，效果可能不如口服治疗。因此，口服和局部抗真菌药物联合使用可能提高治愈率。最近，一种结合光动力疗法与局部抗真菌药的新策略已出现在常规甲癣实践中。光动力疗法通过将受影响的指甲暴露于针对细胞积累光敏剂的特定波长光来启动真菌凋亡。一旦激活，这些药物产生细胞毒性活性氧，从而介导靶向真菌破坏。更具体地说，一种方案包括每日一次局部应用8%环吡酮6个月，并辅以光动力疗法（前2个月每2周一次，共3次），使用甲苯胺蓝凝胶作为局部光敏剂和635 nm二极管激光（持续10分钟），显示出临床改善和真菌学治愈，且无不良事件。因此，这两种方式（局部治疗和物理治疗）的组合代表了对于禁忌口服治疗的脆弱患者（特别是老年人、糖尿病患者或多病患者）甲癣的一种有前景的治疗策略。总之，在过去十年中，观察到病原体流行病学、毒力和传播性的显著变化。在病毒中，新型病原体（如严重急性呼吸综合征冠状病毒2）以及已知病原体（如HPV和HHV）已与新的皮肤和黏膜挑战相关。在真菌中，近年来，除了断发毛癣菌的流行病学转变外，其他皮肤癣菌也显示出地理分布的显著变化。欧洲已报道越来越多潜在的性传播皮肤癣菌病病例，主要与毛癣菌属基因型VII相关。此外，最初局限于印度次大陆的印度毛癣菌引起的皮肤癣菌病已在全球许多国家被越来越多地描述，通常归因于旅行和迁移。未来研究应集中于通过创新策略（如疫苗、抗真菌肽、纳米技术、益生菌和免疫疗法）预防和管理新旧真菌感染。
研究背景：皮肤和黏膜感染在临床实践中极为常见，涉及病毒、细菌及真菌等多种病原体，其临床表现复杂，单一病毒可引发不同皮肤病变，而不同病毒也可导致相似症状。这些感染不仅局限于局部，还可能通过直接损伤和继发性炎症反应引发全身性并发症，尤其是神经系统并发症。近年来，病原体流行病学、毒力和传播性发生显著变化，新型病原体（如SARS-CoV-2）和已知病原体（如人乳头瘤病毒HPV、人类疱疹病毒HHV）带来新的皮肤黏膜挑战，真菌感染也在全球范围内呈现地理分布和耐药性转变。然而，现有研究对非恶性病变（如疣）的免疫机制缺乏深入理解，玫瑰糠疹（PR）的治疗方案缺乏统一标准，口腔扁平苔藓（OLP）的多系统受累需要多学科协作，儿童真菌感染流行病学变化及耐药菌株出现，以及甲癣患者对口服抗真菌药的禁忌症等问题，均需系统整合最新证据。因此，本期《临床医学杂志》特刊旨在从实验室、临床、流行病学和治疗角度，整合当代见解，指导个性化临床实践。
研究方法：本特刊共收录6篇论文，主要关键技术方法包括：1）文献综述与网络荟萃分析（针对玫瑰糠疹的药物治疗比较，来自意大利研究团队）；2）临床观察性研究（意大利多中心队列，纳入88.6%的OLP患者，随访三年，分析多部位扁平苔藓的进展）；3）流行病学调查（分析儿童头癣的病原体分布，涉及中欧、美国、欧洲、以色列、阿根廷、墨西哥等地区）；4）病例报告与耐药性分析（关注断发毛癣菌的流行病学变化及特比萘芬耐药机制）；5）光动力疗法联合局部抗真菌药的临床实践（甲癣治疗，使用8%环吡酮每日一次6个月，联合甲苯胺蓝凝胶光敏剂和635 nm二极管激光，共3次光动力治疗）。所有研究均基于文献综述、临床数据或实验室机制分析，未涉及具体试剂或培养步骤。
研究结果：
1. **HPV感染中的白细胞介素研究**：Matei C.等人通过综述发现，IL-17是疣相关研究中研究最多的白细胞介素，但结果存在矛盾。部分研究显示疣患者血清IL-17水平升高，可能源于长期感染触发炎症反应；另一些研究则显示水平降低，可能与病程延长导致IL-17耗竭相关。此外，LR-HPV的免疫逃逸机制包括树突状细胞减少、I型干扰素通路抑制及黏附分子下调。
2. **玫瑰糠疹的免疫学与治疗**：PR患者血清中IL-17、IL-22、IL-36、IFN-γ、血管内皮生长因子、CX3CL1/fractalkine和CXCL10水平上调，证实PR与细胞免疫激活相关。网络荟萃分析显示，口服阿昔洛韦在快速改善全身症状方面最优，而类固醇和抗组胺药对缓解瘙痒效果最佳。
3. **口腔扁平苔藓的多部位表现**：意大利研究显示，88.6%的OLP患者在三年的随访中发展为多部位扁平苔藓（主要包括OLP、皮肤扁平苔藓和生殖器扁平苔藓），11.4%的患者出现五种亚型（包括额叶纤维性脱发和甲扁平苔藓）。该结果强调需多学科协作管理。
4. **儿童头癣的流行病学与治疗**：中欧头癣主要由犬小孢子菌引起，而断发毛癣菌在欧洲、以色列、阿根廷和墨西哥报道增多，归因于移民、耐药性（角鲨烯环氧化酶基因突变）、环境持久性及临床表现多样性。特比萘芬仍是首选治疗，但需注意肝酶抑制和药物相互作用。
5. **甲癣的光动力联合治疗**：一项临床实践显示，局部8%环吡酮联合光动力疗法（甲苯胺蓝凝胶+635 nm激光，3次/2周）在6个月后实现临床改善和真菌学治愈，无不良事件，尤其适用于老年、糖尿病等多病患者。
讨论总结：研究者指出，过去十年病原体流行病学、毒力和传播性发生显著变化。病毒方面，新型病原体（如SARS-CoV-2）和已知病毒（HPV、HHV）持续带来新挑战；真菌方面，断发毛癣菌、毛癣菌属基因型VII及印度毛癣菌的地理分布和性传播潜力值得关注。未来研究应聚焦于疫苗、抗真菌肽、纳米技术、益生菌和免疫疗法等创新策略。研究结论部分翻译如下：总之，在过去十年中，观察到病原体流行病学、毒力和传播性的显著变化。在病毒中，新型病原体（如严重急性呼吸综合征冠状病毒2）以及已知病原体（如HPV和HHV）已与新的皮肤和黏膜挑战相关。在真菌中，近年来，除了断发毛癣菌的流行病学转变外，其他皮肤癣菌也显示出地理分布的显著变化。欧洲已报道越来越多潜在的性传播皮肤癣菌病病例，主要与毛癣菌属（T.）mentagrophytes基因型VII相关。此外，最初局限于印度次大陆的印度毛癣菌（T. indotineae）引起的皮肤癣菌病已在全球许多国家被越来越多地描述，通常归因于旅行和迁移。未来研究应集中于通过创新策略（如疫苗、抗真菌肽、纳米技术、益生菌和免疫疗法）预防和管理新旧真菌感染。
