《Journal of Clinical Medicine》：Off-Label Medication Use in a Serbian Neonatal Intensive Care Unit: A Single-Center Retrospective Cohort Study
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背景/目标：本研究的主要目的是描述塞尔维亚一家三级新生儿重症监护病房中超说明书和未获许可用药的患病率及处方模式，并根据胎龄评估差异。方法：这项回顾性单中心队列研究纳入了2023年1月至12月期间在一家三级新生儿重症监护病房住院的257名新生儿。根据塞尔维亚批准
背景/目标：本研究的主要目的是描述塞尔维亚一家三级新生儿重症监护病房中超说明书和未获许可用药的患病率及处方模式，并根据胎龄评估差异。方法：这项回顾性单中心队列研究纳入了2023年1月至12月期间在一家三级新生儿重症监护病房住院的257名新生儿。根据塞尔维亚批准的药品特性概要（Summary of Product Characteristics，SmPC），将药物处方分类为超说明书（off-label）或未获许可（unlicensed）。研究人员对临床和处方数据进行了描述性分析，并使用非参数分析比较了不同胎龄组预先定义的患者层面结局。结果：共识别出1919条不同的药物处方记录，其中1642/1919（85.6%）被归类为超说明书，27/1919（1.4%）被归类为未获许可。在患者层面，252/257名新生儿（98.1%）暴露于至少一种超说明书药物，而26/257名新生儿（10.1%）暴露于至少一种未获许可药物。全身用抗感染药在治疗类别处方计数中占比最高。超说明书处方主要与年龄和剂量推荐相关。药物使用在不同胎龄组间存在差异；然而，极早产儿的住院时间也显著更长，因此观察到的差异应被解释为未调整的处方模式，而非胎龄的独立效应。结论：超说明书处方在这家塞尔维亚三级新生儿重症监护病房中非常普遍，而患者对未获许可药物的暴露相对少见。观察到的不同胎龄组间差异应在住院时间和临床复杂性差异的背景下进行解释。这些发现描述了新生儿药物治疗中的处方模式和监管缺口，并确定了需要进一步进行新生儿特异性临床研究的领域。
**论文解读：塞尔维亚新生儿重症监护病房超说明书用药的单中心回顾性队列研究**
**研究背景、问题与研究意义**
新生儿药物治疗因其独特的生理特点而面临重大挑战。新生儿，尤其是早产儿，肝脏和肾脏代谢及排泄功能尚未成熟，表现出与儿童和成人不同的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）特征。在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）中，由于病情严重、药物使用广泛以及早产和低出生体重等因素，这一挑战进一步加剧。尽管临床需求迫切，但许多药物在新生儿中的安全性和有效性数据仍然有限，导致高达90%的NICU新生儿接受未获许可（unlicensed，UL）或超说明书（off-label，OL）用药。OL用药指药物使用超出批准药品特性概要（Summary of Product Characteristics，SmPC）中规定的条件，如未经批准的年龄组、适应症、剂量、给药频率或途径；UL用药则指未获得上市许可的药物，包括改良制剂或从其他国家进口的许可药物。尽管这种做法并非非法或不恰当，且有大量临床经验支持，但反映了监管批准与临床实践之间的显著差距。欧盟已通过法规（EC）No. 1901/2006推动儿科药物开发，但针对超说明书用药的研究仍显不足。在塞尔维亚共和国，此前尚无类似研究。因此，本研究旨在系统描述塞尔维亚一家三级NICU中超说明书和未获许可用药的处方现状，为未来临床、监管和多中心研究提供基线数据。
**主要技术方法**
本研究为单中心回顾性队列研究，在塞尔维亚诺维萨德（Novi Sad）的伏伊伏丁那（Vojvodina）儿童与青少年健康研究所NICU进行。该中心为全国第二大NICU，也是北部省份唯一的三级IIIb级新生儿单位，服务约200万人口。研究纳入2023年1月1日至12月31日期间住院的257名新生儿，排除了入院后24小时内死亡及转院手术者。所有药物处方根据塞尔维亚药品和医疗器械管理局（ALIMS）批准的SmPC分类为OL或UL。患者按胎龄（gestational age，GA）分为四组：<28周、≥28至<32周、≥32至<37周、≥37周。主要统计方法包括描述性统计、Kruskal-Wallis检验（用于比较住院时长、每日每患者用药品种数及超说明书用药品种数），效应量以epsilon-squared（ε2）表示。
**研究结果**
**3. 结果**
- **患者特征**：最终队列包括257名新生儿，其中男性151名（58.8%），女性106名（41.2%）。足月儿（≥37周）占59.9%，早产儿按胎龄分组。最常见诊断包括呼吸窘迫综合征（P22.0，n=113）、轻中度围产期窒息（P21.1，n=79）、低出生体重1000-2499克（P07.1，n=75）及重度围产期窒息（P21.0，n=41）。中位住院时间8天（IQR 5-11），不同胎龄组间差异显著（Kruskal-Wallis H=59.31，p<0.001，ε2=0.223），<28周组中位住院32.5天，≥37周组为7.0天。当以每日每患者用药品种数标准化后，分别为0.45、0.58、0.86和0.83（Kruskal-Wallis H=25.31，p<0.001，ε2=0.088）。
- **处方分类**：共1919条处方记录，其中85.6%为OL，1.4%为UL，13.0%为批准标签内用药。患者层面，98.1%的新生儿暴露于至少一种OL药物，10.1%暴露于至少一种UL药物。共识别68种不同药物，其中56种OL、4种UL、8种批准标签内。
- **按治疗类别分析**：全身用抗感染药处方数最多（916条），暴露于250名新生儿（97.3%）；神经系统药物342条，暴露于198名（77.0%）；心血管药物306条，暴露于150名（58.4%）。不同胎龄组间药物使用存在描述性差异，但为未调整的处方模式。
- **最常用OL和UL药物**：患者暴露率最高的OL药物包括庆大霉素（gentamicin，90.7%）、氨苄西林（ampicillin，65.4%）、头孢他啶（ceftazidime，54.9%）、芬太尼（fentanyl，43.6%）和呋塞米（furosemide，41.2%）。UL药物仅涉及改良制剂，包括聚维酮碘滴眼液、普萘洛尔、熊去氧胆酸和卡托普利。OL分类最常见原因为年龄、剂量/给药间隔及适应症差异。
- **不同胎龄组OL用药品种数**：<28周组中位OL用药品种数为10.5（IQR 8.5-17.0），≥28至<32周组为5.0（IQR 3.0-7.0），≥32至<37周组为6.0（IQR 3.0-8.0），≥37周组为4.0（IQR 2.0-7.0）（Kruskal-Wallis H=18.29，p<0.001，ε2=0.060）。
- **图2**：描述了六种常用OL药物（庆大霉素、氨苄西林、头孢他啶、美罗培南、氟康唑、布地奈德）在不同胎龄组的暴露比例，<28周组暴露比例最高，但均为描述性比较。
**讨论与结论**
**讨论部分总结**：本研究是塞尔维亚首个系统评估NICU中药物监管标签状态的研究。OL处方比例（85.6%）高于多项全球研究（23%-70%），差异可能源于药物可及性、研究设计、定义及方法学差异。例如，咖啡因（caffeine）在本研究中为批准标签内用药，而在其他研究中为OL。抗生素如庆大霉素和氨苄西林因新生儿剂量或间隔与SmPC不符而被归类为OL，尽管这些方案在新生儿指南中广泛推荐，因此使用SmPC标准可能高估OL患病率。患者层面OL暴露率（98.1%）与先前研究（94.8%-99.5%）相当，略高于德国、爱尔兰和伊朗（69.7%-89.9%）。全身用抗感染药处方最多，与既往研究一致，反映了经验性预防早发性新生儿败血症（early-onset neonatal sepsis，EONS）的临床实践。OL最常见原因为年龄和剂量/间隔差异，与近期系统综述一致。不同胎龄组间药物使用差异需结合住院时长解释：<28周组住院时间最长（中位32.5天），标准化后每日用药品种数反而较低（0.45），提示累积暴露可能部分反映更长的治疗窗口而非独立效应。UL暴露率（10.1%）低于部分研究（1.9%-56%），可能与不同国家监管定义差异有关。本研究局限性包括单中心设计、排除24小时内死亡新生儿可能引入选择偏倚、缺乏随访数据评价临床结局，以及未调整疾病严重度等混杂因素。
**结论部分翻译**：本研究显示，在塞尔维亚一家三级新生儿重症监护病房中，超说明书处方非常普遍，而患者对未获许可药物的暴露相对少见。全身用抗感染药是主要的治疗类别，而年龄和剂量差异是超说明书分类的主要原因。药物使用在不同胎龄组间存在差异，但这些差异应在住院时长和临床严重程度潜在差异的背景下解释，并不表明胎龄的独立效应。这些发现描述了新生儿药物治疗中的当前处方模式和监管缺口，并确定了未来药代动力学、有效性和安全性研究的优先领域，包括需考虑疾病严重程度及其他潜在混杂因素的研究。
