《Pathophysiology》：The Microbiota–Gut–Brain Axis and Nutritional Interventions in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Pathophysiological Mechanisms, Neuroinflammation, and Non-Motor Manifestations—Scoping Review
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肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其系统性病理生理改变在疾病进展及抑郁、焦虑等非运动表现中发挥重要作用。微生物群-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis, M
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其系统性病理生理改变在疾病进展及抑郁、焦虑等非运动表现中发挥重要作用。微生物群-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGB轴）是一条关键的双向通路，其中肠道菌群失调及上皮屏障破坏可催化中枢神经炎症。本范围综述综合了来自28个国家的43项实证与分析研究证据，并基于世界卫生组织《国际功能、残疾和健康分类》（International Classification of Functioning, Disability and Health, ICF）框架对结果进行梳理。病理生理学数据显示，ALS患者存在显著的分类学改变：具有神经保护作用的产丁酸盐菌属（如Akkermansia和Prevotella）严重耗竭，而促炎性肠杆菌科（Enterobacteriaceae）富集。这种菌群失调状态导致肠黏膜结构损伤、潘氏细胞改变及紧密连接蛋白（如zonulin）表达下调，触发“肠漏”现象。随后，脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）系统性易位诱导TLR4介导的内毒素血症、小胶质细胞过度活化及运动神经元凋亡加速。相反，通过粪便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）、精神益生菌及代谢干预（生酮饮食或地中海饮食）进行治疗性调控，在恢复上皮完整性、减轻线粒体高代谢及缓解情绪困扰方面显示出显著疗效。本综述明确了ALS肠神经系统微结构表征方面的重要研究空白。将微生物组靶向生物标志物纳入临床方案，对于实施分层、多系统治疗策略以改善患者预后及心理健康至关重要。
1. 引言
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种高死亡率的进行性致残神经退行性疾病，以选择性上、下运动神经元丢失为特征。传统上以运动症状为核心定义，但目前已被确认为包含抑郁、焦虑等情绪改变的非运动表现。情绪困扰（包括重度抑郁发作、广泛性焦虑及假性延髓情绪）在患者中发生率较高，不仅降低生活质量，还加速疾病进展并缩短生存期。尽管学界已关注此类表现，但其潜在生物学机制仍存争议。近十年，ALS发病机制研究从中枢神经系统转向系统性通讯，微生物群-肠-脑（MGB）轴作为神经与情绪健康的关键调节者受到关注。该双向信号系统整合了神经通路（如迷走神经）、神经内分泌途径及外周免疫信号，肠道菌群不仅调节代谢稳态，还可合成神经递质及短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸前体、γ-氨基丁酸（GABA）等生物活性代谢物，这些物质可穿过血脑屏障或通过传入投射调节前额叶皮层、杏仁核等情感调节脑区。转化研究提示，肠道菌群失调在ALS特征性神经炎症中发挥主动作用：肠通透性增加（“肠漏”）允许LPS等病原相关分子模式易位进入体循环，触发小胶质细胞活化及促炎性单核细胞向中枢神经系统招募，加剧氧化应激与神经元凋亡。尽管慢性炎症状态被认为是神经退行性疾病心理困扰与精神脆弱性的决定因素，但ALS患者的特异性证据仍分散且缺乏整合性综述。本研究旨在通过范围综述，明确MGB轴介导ALS患者情绪困扰的决定因素，因该领域研究协议多样且处于起步阶段，范围综述是最适宜的方法学框架，可系统梳理研究范围、性质及知识空白，为基于微生物组的临床干预转化提供依据。
2. 材料与方法
本研究遵循Arksey和O’Malley提出的框架及乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）证据合成手册建议，采用范围综述设计，旨在梳理MGB轴对ALS患者情绪困扰发生与调控的影响。报告遵循《系统综述与荟萃分析优先报告条目扩展版——范围综述》（PRISMA-ScR）清单。研究问题基于PCC结构构建：研究对象为ALS患者，核心概念为MGB轴，情境为情绪困扰。研究方案预先在开放科学框架（OSF）平台注册，确保方法学透明与可重复。文献检索覆盖PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus及EMBASE数据库，时间跨度为2016年1月至2026年4月，采用布尔检索策略，围绕“ALS/运动神经元病”“心理困扰/抑郁/焦虑”“胃肠道微生物组/肠道菌群/菌群失调”三个概念轴组合MeSH词与自由词，并通过手动追溯参考文献（滚雪球法）补充数据库遗漏的关键研究。文献筛选由两名独立研究者使用Rayyan平台完成，首先去重并筛选标题摘要，对存疑文献进行全文评估，分歧通过第三方研究者介入或共识讨论解决。纳入标准为：成人确诊ALS（含球部与脊髓起病）、分析菌群分类或胃肠功能并与心理健康变量关联、探索膳食纤维/维生素摄入或氧化应激标志物等中介因素；排除标准为：合并严重认知障碍或额颞叶痴呆（影响自评工具效度）、严重系统性疾病（如炎症性肠病）或物质依赖（引入混杂偏倚）。结果合成采用定性主题分析结合定量证据，围绕ALS生物标志物、胃肠功能、营养、情绪困扰四个核心轴展开，因研究异质性未进行定量敏感性分析或荟萃回归。尽管范围综述通常无需正式质量评价，本研究仍采用JBI横断面与分析性研究批判性评估工具评价偏倚风险，从内部效度、测量效度、混杂因素控制及统计分析合理性四个维度将研究分为低、中、高风险。
3. 结果
3.1 研究筛选流程
初检获得534篇文献，手动补充7篇，去重后剩余414篇进入标题摘要筛选，排除357篇后，57篇文献与手动补充的7篇合并进入全文评估，最终排除14篇（仅涉及饮食或心理干预且内容不足），纳入43项实证与分析研究。筛选流程符合PRISMA-ScR标准。
3.2 证据分布
研究覆盖五大洲28个国家，美国、意大利、中国主导了粪便微生物移植（FMT）、高级代谢组学及大样本纵向研究等前沿领域，欧洲、亚洲中心及新兴经济体亦有持续贡献，地理异质性增强了饮食模式、文化环境与菌群调控交互作用的生态学效度。
3.3 方法与人群异质性
研究设计高度异质，包括：综述类（梳理肠-脑轴生物学机制）、观察性与队列研究（关联菌群分类如拟杆菌属/Akkermansia水平与ALSFRS-R量表评估的临床进展）、临床试验与干预研究（探索FMT、生酮/地中海饮食对情感状态与神经炎症的调控作用）。样本聚焦于成人ALS患者，区分球部与脊髓起病表型——该区分至关重要，因吞咽功能、胃动力等临床特征直接影响营养与心理变量的分析。结果围绕五个生物学支柱整合：关键菌群分类学改变（如厚壁菌门/拟杆菌门比值、放线菌门耗竭）、功能性代谢改变（主要为SCFAs、色氨酸-犬尿氨酸、胆汁酸通路）、黏膜屏障完整性与系统性内毒素血症（LPS易位）、神经炎症与免疫信号级联（小胶质细胞M1极化、反应性星形胶质细胞增生、cGAS-STING通路）、治疗意义与临床转化壁垒。
3.4 基于WHO ICF框架的主题映射
ALS的MGB轴研究需结合医院与家庭监测策略以降低患者负担。医院环境集中实施侵入性干预（如FMT、洗涤菌群移植（WMT）需结肠镜、内镜或经内镜肠管给药）、生物样本采集及安全监测（如ALSFRS-R量表评估、肺功能检测、血清/脑脊液神经丝蛋白检测）；家庭环境则用于粪便样本采集、远程筛查入组及营养干预执行（如生酮/地中海饮食、合生制剂补充），通过饮食记录监测依从性。基于ICF框架，结果分为三个维度：身体功能（b编码，涵盖运动、呼吸、认知及肠-脑轴改变）、身体结构（s编码，聚焦神经退行性变与肠屏障完整性）、环境因素（e编码，整合治疗性营养支持与外暴露组影响）。
3.4.1 身体功能：多系统受累
神经肌肉层面表现为肌肉力量功能（b730）严重受损（进行性无力与瘫痪）、肌张力功能（b735）异常（痉挛、强直、肌束震颤），球部受累导致摄食功能（b510）障碍（严重吞咽困难、流涎）及言语功能（b320）受损（构音障碍），呼吸功能（b440）进行性恶化（用力肺活量下降）直接威胁生存。肠-脑轴层面，消化与蠕动功能（b515）普遍减退（胃排空延迟、胆汁酸代谢异常、肠通透性增加），排便功能（b525）异常（菌群失调介导的慢性便秘），体重维持功能（b530）缺陷（高代谢状态导致体质量加速丢失与营养不良，缩短生存期）。神经心理层面，高级认知功能（b164）下降（认知衰退、行为改变，与额颞叶痴呆存在临床与遗传重叠），情绪功能（b152）受损（情绪不稳、焦虑、抑郁，显著降低生活质量）。
3.4.2 身体结构
病理形态学基础包括脑与脊髓结构（s110/s120）的局灶性变性（皮质上运动神经元、脑干与脊髓下运动神经元丢失），以及肠结构（s540）的肠外损害（肠黏膜损伤、潘氏细胞改变、紧密连接蛋白（zonulin）破坏、肠神经系统受累）。
3.4.3 环境因素
疾病进程受环境背景调节：个人消费产品/物质（e110）中，生酮/地中海饮食、合生制剂及FMT等营养干预具有预后价值；物理环境决定因素（e250/e260）中，重金属、农药、电磁辐射、特定环境毒素（如鹿花菌中的鹿花菌素/单甲基肼、蓝藻产生的β-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA））构成外源性风险——BMAA通过生物富集（如关岛查莫罗人食用苏铁种子、果蝠）导致ALS/帕金森痴呆复合征（ALS/PDC）高发，其机制包括蛋白错误折叠、谷氨酸受体激活介导的兴奋毒性及神经炎症。
3.5 临床与方法学层面的促进因素与壁垒
促进因素包括：生酮饮食通过诱导3-羟基丁酸合成提供替代能源，缓解高代谢危机；地中海饮食（富含纤维、多酚、健康脂肪）改善菌群多样性；合生制剂及植物活性分子（白藜芦醇、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG））发挥免疫调节与菌群纠正作用；丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传调控（上调闭合蛋白-1、闭锁小环蛋白-1（ZO-1）等紧密连接蛋白表达）与间接改善线粒体功能（作为结肠细胞能量底物，减少活性氧生成）恢复肠屏障完整性，在SOD1G93A小鼠模型中已验证其延缓疾病进展的作用；FMT可恢复菌群多样性（如增加双歧杆菌属丰度），改善便秘并降低焦虑抑郁量表评分。壁垒包括：球部症状（吞咽困难、咀嚼障碍）限制口服营养干预依从性，高代谢与营养不良加速疾病进展；肠屏障破坏导致LPS易位，通过TLR4激活小胶质细胞，同时血脑屏障（BBB）因内皮紧密连接蛋白丢失、星形胶质细胞终足水通道蛋白-4（AQP4）表达下调而受损，加剧中枢神经炎症。
3.6 菌群失调与神经精神症状的关联
ALS患者抑郁患病率约44%、焦虑约33%，伴随特征性菌群失调：厚壁菌门/拟杆菌门比值改变，产丁酸盐菌（如直肠真杆菌、罗斯氏菌属）严重耗竭，促炎性肠杆菌科（如大肠杆菌）富集。有益菌丰度与情绪改善相关：Akkermansia muciniphila丰度与海马GABA/谷氨酸比值升高相关，放线菌门增加与抑郁相关炎症模型改善相关。
3.7 MGB轴的致病通路
菌群对情绪困扰的调控通过神经内分泌、免疫、代谢双向网络介导：情绪应激激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，皮质醇释放加剧肠漏，促进LPS易位；菌群失调产生的病原相关分子模式刺激促炎性细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）释放，这些因子进入中枢后促进小胶质细胞向M1表型极化，作用于焦虑抑郁相关神经环路；菌群紊乱还导致GABA、血清素、多巴胺前体合成减少，诱发兴奋毒性与情绪失调；丁酸盐缺乏则消除其作为HDAC抑制剂的抗炎作用，阻碍调节性T细胞分化及M2型小胶质细胞极化。
3.8 基于微生物组的情绪困扰治疗调控
FMT可显著降低汉密尔顿抑郁量表与焦虑量表评分，该获益与双歧杆菌属丰度增加相关；EGCG等植物活性分子可促进Akkermansia muciniphila生长，降低系统性炎症因子水平，改善情绪相关神经生物学环境。
3.9 生物性别对ALS进展中营养与药物生物利用度的影响（动物模型）
SOD1G93A小鼠模型显示，雄性ALS小鼠小肠吸收相关转运蛋白（SLC5A1、NPC1L1、SLC5A4A、ANO6、SLC15A1）及代谢酶（CYP4B1、GLUD1）表达显著上调，提示雄性肠道吸收与药物代谢存在特异性改变，而雌性仅见铜伴侣蛋白（CCS）表达增加。
4. 讨论
本综述明确，ALS的情绪困扰并非单纯运动障碍的心理反应，而是具有MGB轴介导的生物学与神经化学基础。与阿尔茨海默病、帕金森病不同，ALS患者存在特征性菌群失调表型（如产丁酸盐菌耗竭），孟德尔随机化分析支持特定菌群与脂质介质对ALS风险的因果贡献。丁酸盐的双重保护作用（表观遗传调控肠屏障、线粒体能量供给）缺失，直接加剧黏膜损伤与系统性内毒素血症。菌群生态失调与高代谢状态协同导致系统性能量 deficit，加速临床进展并反馈性加重神经炎症。LPS易位通过TLR4激活cGAS-STING通路，驱动小胶质细胞与巨噬细胞向M1表型极化，形成持续性炎症环路，作用于情绪调节环路。IL-6的双重角色（经典膜结合信号介导抗炎与代谢适应，可溶性受体转信号介导促炎与肌肉萎缩）解释了文献中的矛盾发现，该炎症级联还与内质网应激通路交互，加剧运动神经元变性。外暴露组（重金属、农药、环境毒素）通过诱导持续菌群失调与黏膜损伤，引入研究异质性与混杂偏倚。Akkermansia muciniphila与海马GABA/谷氨酸比值升高的关联，提示其精神益生菌机制。基于ICF框架的分析显示，肠结构完整性（s540）与情绪困扰的关联是当前研究空白。FMT与生酮/地中海饮食等干预可通过提供替代能源底物、改善神经精神症状发挥双重作用，但吞咽困难限制了口服干预的依从性，经内镜肠管成为保障营养与FMT给药的关键途径。外周TDP-43蛋白病（如皮肤神经纤维沉积）及生物性别差异（巨噬细胞极化、代谢重编程、肌肉萎缩通路的性别依赖性）提示需将性别分层纳入精准试验设计。
4.1 治疗干预的机制汇聚：能量感知、代谢重编程与巨噬细胞极化
饮食与微生物组干预通过AMPK/SIRT1/PGC-1α通路汇聚作用：AMPK作为能量感受器，被生酮饮食等激活后上调SIRT1与PGC-1α，促进线粒体生物发生、恢复ATP稳态并抑制NF-κB炎症级联；同时，干预措施可驱动巨噬细胞/小胶质细胞从M1向M2表型转换，减轻炎症性肌肉消耗并促进组织修复。但需强调，现有临床证据仍属初步，缺乏大样本随机双盲安慰剂对照试验验证其疾病修饰作用，目前仅可作为探索性辅助策略。
4.2 氧化应激作为核心病理生理桥梁：肠源性内毒素血症、Nrf2信号与肌-神经元变性
肠屏障破坏导致的LPS易位增加活性氧（ROS）生成，驱动骨骼肌萎缩与运动神经元死亡。肠道菌群通过Nrf2通路调节宿主抗氧化防御：丁酸盐、微生物转化的多酚等代谢物激活Nrf2，诱导HO-1、NQO1、SOD1等II相抗氧化酶表达，中和ROS并抑制NF-κB炎症。ALS患者SCFAs耗竭与LPS易位导致Nrf2保护机制失效，加剧神经炎症与神经退行性变。此外，血脑屏障破坏（内皮紧密连接解离、AQP4极性丢失）与反应性星形胶质细胞增生（谷氨酸清除障碍、促炎因子分泌）协同介导非细胞自主性运动神经元损伤，完善了外周内毒素血症与中枢退变的机制关联。
4.3 心理表现的机制基础：神经炎症、神经递质与情绪困扰
ALS的情绪症状并非单纯心理反应，而是MGB轴介导的神经炎症级联的直接结果：LPS易位与小胶质细胞活化上调TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，将色氨酸代谢从血清素合成转向神经毒性犬尿氨酸通路，同时SCFAs缺乏破坏GABA能/谷氨酸能边缘环路信号，形成自我维持的炎症环路，加剧心理脆弱性。
4.4 临床转化：生物标志物、预后价值与壁垒
ALS菌群特征（厚壁菌门/拟杆菌门比值降低、产SCFAs菌耗竭、系统性LPS升高）虽不足以作为独立诊断标志物，但与ALSFRS-R功能衰退加速、生存期缩短显著相关，具有预后价值。但临床转化仍面临标准化测序流程缺失、个体间饮食/地域/用药差异大、FMT等活体生物治疗安全性监管严格等壁垒。
4.5 方法学批判：异质性、混杂因素与局限性
当前研究存在显著方法学局限：16S rRNA测序区域（V3-V4 vs V4）、生物信息学流程（OTU vs ASV）、参考数据库差异导致分类偏倚，造成α多样性及特定菌属（如Akkermansia muciniphila）结果的矛盾；饮食、地域、用药（利鲁唑、依达拉奉、抗生素、泻药）等混杂因素未受控；吞咽困难、肠动力改变、肠管喂养等继发表现引入选择偏倚。现有证据多为横断面研究，仅能建立关联而非因果关系。未来需优先开展纵向队列研究、标准化多组学（宏基因组+代谢组）分析、大样本随机对照试验，以明确菌群干预的疾病修饰潜力。
5. 结论
现有研究揭示了ALS中肠菌群失调、系统性炎症与神经退行性通路间的复杂生物学交互，但证据仅支持关联性而非因果性。菌群改变、产SCFAs菌耗竭及肠通透性标志物升高与疾病进展相关，但无法明确菌群失调是ALS的原发性病因还是疾病进展（吞咽困难、饮食改变、肠动力异常）的继发性结果。靶向MGB轴的干预策略（饮食干预、益生菌、FMT）仍处于探索阶段，缺乏人类试验中的明确疾病修饰证据。未来研究需超越横断面分析，开展严格设计的纵向队列与机制性干预试验，以明确调控肠道菌群能否真正改变ALS的临床病程。
