《Livers》：Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonists in Primary Biliary Cholangitis and Other Liver Diseases: Mechanisms, Clinical Evidence, and Future Directions
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过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是配体激活的核转录因子，包含三种亚型——PPARα、PPARγ和PPARβ/δ——它们调节肝脏脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症、胆汁酸合成和纤维化。由于肝脏疾病涉及重叠的代谢、炎症、胆汁淤积和纤维化通路，PPAR激动剂已成为一
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是配体激活的核转录因子，包含三种亚型——PPARα、PPARγ和PPARβ/δ——它们调节肝脏脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症、胆汁酸合成和纤维化。由于肝脏疾病涉及重叠的代谢、炎症、胆汁淤积和纤维化通路，PPAR激动剂已成为一系列肝脏疾病中多功能治疗类别。PPARα激动剂（例如非诺贝特）促进脂肪酸β-氧化并抑制从头脂肪生成；PPARγ激动剂（例如吡格列酮）改善胰岛素敏感性并发挥抗炎和抗纤维化作用；PPARδ激动剂（例如seladelpar）调节胆汁酸和胆固醇代谢。双激动剂（elafibranor [PPARα/δ]和saroglitazar [PPARα/γ]）以及泛PPAR激动剂（lanifibranor [PPARα/γ/δ]和苯扎贝特）旨在同时针对多种致病机制。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中，elafibranor和seladelpar于2024年基于3期临床试验（分别为ELATIVE和RESPONSE）获得FDA加速批准，显示显著的生化学应答率分别为51%和62%，而安慰剂组为4%和20%。ELATIVE试验的长期开放标签扩展数据显示，在三年时间内胆汁淤积生物标志物持续改善，纤维化标志物稳定，疲劳和瘙痒的持久获益。ASSURE开放标签研究已证实seladelpar对生化学应答和瘙痒的持久效果，持续长达两年治疗。双PPARα/γ激动剂saroglitazar在EPICS-III试验中显示出积极的3期顶线结果，并获得了FDA优先审评资格。苯扎贝特在大型回顾性分析中显示出生存获益，在欧洲和日本用作二线治疗；值得注意的是，苯扎贝特作为双PPAR/孕烷X受体（PXR）激动剂，诱导CYP3A4和外排转运体，有助于胆汁酸解毒。在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）/代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中，吡格列酮仍是研究最广泛的PPAR激动剂，荟萃分析证据支持无论糖尿病状态如何，均可实现MASH消退和纤维化减少。Lanifibranor在2b期NATIVE试验中显示出组织学改善，目前正在进行3期开发（NATiV3）。PPAR激动剂还通过直接调节肝星状细胞活化和抑制纤维化信号传导，显示出对肝纤维化抑制的治疗效果。本叙述性综述综合了PPAR亚型的分子药理学；单一、双和泛PPAR激动剂的可用临床和临床前证据；以及它们在MASLD/MASH、酒精相关性肝病（ALD）、PBC、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肠衰竭相关性肝病（IFALD）和晚期慢性肝病（ACLD）中的治疗应用。从单亚型到多亚型PPAR激动作用的演变反映了对肝脏疾病中重叠致病机制可能需要更广泛的受体覆盖以实现最佳疗效的认识。
**1. Introduction**
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是配体激活的转录因子，属于核受体超家族，与维甲酸X受体异二聚化并与靶基因启动子中的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合，影响脂质和葡萄糖加工及炎症通路中因子的转录。该受体在肝细胞中广泛表达。α激动剂靶向脂质合成；γ激动剂影响葡萄糖代谢和胰岛素敏感性；δ激动剂调节脂肪酸循环和脂肪代谢。Seladelpar在ASSURE研究中通过两年治疗显示出持久的生化学和瘙痒改善，saroglitazar显示出积极的3期结果并获FDA优先审评。苯扎贝特是双PPAR/孕烷X受体（PXR）激动剂，在欧洲和日本广泛用作二线治疗，回顾性数据提示生存获益。在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）/代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中，吡格列酮仍是研究最充分的PPAR激动剂，证据支持MASH消退和纤维化改善，lanifibranor在2b期显示出有前景的组织学获益，目前正在进行3期评估。在肝脏中，PPARα是最丰富的亚型，是脂肪酸分解代谢的调节因子。其激活上调编码线粒体、过氧化物酶体和微粒体β-氧化酶的基因，包括酰基辅酶A氧化酶和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），从而促进脂肪酸氧化并减少肝脏甘油三酯积累。PPARα还抑制固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c），减少从头脂肪生成和脂蛋白合成。PPARα通过抑制核因子κB（NF-κB）信号传导和抑制急性期反应基因（包括白细胞介素-6受体表达）发挥抗炎作用。PPARγ主要在白色和棕色脂肪组织中表达，在肝脏、免疫细胞和肠上皮中表达较低。它是脂肪生成的主要调节因子，促进脂肪细胞分化、脂质储存和周围组织胰岛素敏感化。在肝脏中，其激活可诱导CD36介导的脂肪酸摄取并促进脂肪变性，但也激活脂肪甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶，促进甘油三酯分解。与PPARα类似，抗炎作用包括抑制NF-κB。在肝星状细胞中，其激活诱导从活化纤维化状态向静止状态的表型转换，提供抗纤维化机制。PPARγ还维持肠道屏障完整性并抑制肠杆菌科生长，该菌科与MASLD发病机制相关。PPARβ/δ在肝脏、肠道、肾脏和骨骼肌中特别丰富。它调节脂肪酸氧化、胆固醇代谢和能量消耗。在肝脏中，其激活增强PPARα的脂肪酸氧化效应并灭活Kupffer细胞，抑制炎症介质释放。与胆汁淤积性肝病相关的关键机制是PPARδ介导的成纤维细胞生长因子21（FGF21）上调，通过JNK通路下调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），这是胆汁酸合成的限速酶。这种对胆汁酸合成的抑制是PPARδ激动剂在PBC中抗胆汁淤积作用的基础。
**2. Materials and Methods**
本叙述性综述旨在全面评估PPAR激动剂在肝脏疾病谱中的作用，包括MASLD/MASH、酒精相关性肝病（ALD）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肠衰竭相关性肝病（IFALD）和晚期慢性肝病（ACLD）。系统文献检索使用PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，时间从建库至2026年5月。检索策略采用医学主题词（MeSH）和自由文本关键词的组合。纳入标准包括随机对照试验（RCT）、前瞻性和回顾性队列研究、系统综述和荟萃分析、临床前研究、1-3期临床试验以及主要肝病学会的临床实践指南。排除标准包括病例报告、无英语翻译的非英语出版物以及仅在非肝脏条件下评估PPAR激动剂的研究。本综述未在PROSPERO注册，因其设计为叙述性而非系统性综述。
**3. Results and Discussion**
**3.1. PPAR Isoform Biology and Cholestatic Mechanisms**
由于肝脏疾病涉及重叠的代谢、炎症和纤维化通路，激活多个PPAR亚型的药物可能比单亚型激动剂提供更广泛的治疗覆盖。双激动剂（如elafibranor [PPARα/δ]和saroglitazar [PPARα/γ]）和泛PPAR激动剂（如lanifibranor [PPARα/γ/δ]和苯扎贝特）旨在同时针对脂肪变性（通过PPARα）、胰岛素抵抗和炎症（通过PPARγ）以及胆汁酸/胆固醇代谢（通过PPARδ）。PPARα和PPARδ的胆汁淤积效应详见表2，突出了它们在胆汁酸合成抑制、解毒和转运中的互补作用。
**3.2. Available Agents**
*Mono-receptor Agonists*：Fibrates（如非诺贝特）是合成PPARα激动剂，用于临床血脂异常。非诺贝特选择性激活PPARα，增加脂肪酸β-氧化，降低载脂蛋白C-III表达，升高HDL胆固醇并改善胰岛素敏感性。非诺贝特在PBC中有超说明书使用，降低7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）以及总、初级和结合胆汁酸。Thiazolidinediones（如吡格列酮）是合成PPARγ激动剂，增加胰岛素敏感性，减少肝脏葡萄糖产生，降低空腹血糖和HbA1c水平，并将脂肪从内脏重新分布到皮下。Seladelpar是选择性PPARδ激动剂，于2024年8月获FDA批准用于PBC。在3期RESPONSE试验中，seladelpar显示出显著的生化学应答，并是首个在3期研究中显示生化学应答、ALP正常化和瘙痒统计学显著改善的获批PBC疗法。其抗瘙痒作用与血清白细胞介素-31（IL-31）和胆汁酸剂量依赖性降低相关。*Dual PPAR Agonists*：Elafibranor是双PPARα/δ激动剂，于2024年6月获FDA加速批准用于PBC，基于成功的ELATIVE 3期试验。Saroglitazar是双PPARα/γ激动剂，在印度获批用于糖尿病性血脂异常和NASH，但尚未在美国获批。在2期EPICS试验中，saroglitazar在PBC患者中显著降低ALP水平。2b/3期EPICS-III试验中，1 mg剂量达到主要复合终点，与安慰剂相比，显著更高比例的患者达到ALP<1.67×ULN、ALP下降≥15%和总胆红素正常，同时伴有次要生化学终点一致改善和可耐受安全性。FDA已授予saroglitazar新药申请优先审评。SEFA-6179是结构工程化的中链脂肪酸（MCFA）类似物，通过PPARα和PPARγ激动作用，目前处于IFALD的临床前和早期2期开发。*Pan-Receptor Agonists*：苯扎贝特激活所有三种PPAR亚型，并额外激动孕烷X受体（PXR），这种双PPAR/PXR激动作用使其在机制上区别于选择性PPAR激动剂。Honda等人证明苯扎贝特在人肝癌细胞系中控制PPARα和PXR的靶基因：下调CYP7A1、CYP27A1和窦状隙Na+/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP），同时上调CYP3A4、小管多药耐药蛋白3（MDR3）、MDR1和多药耐药相关蛋白2（MRP2）。PXR介导的CYP3A4和外排转运体（如MRP3）诱导进一步促进胆汁酸解毒和排泄，从而减轻PBC中的胆汁淤积。苯扎贝特在欧洲和日本获批用于PBC，但未在美国获批。Lanifibranor是泛PPAR激动剂，目前处于MASH的3期开发。临床前数据表明，lanifibranor改善实验性晚期慢性肝病模型中的门静脉高压和肝纤维化。
**3.3. MASLD**
吡格列酮是MASLD/MASH中研究最广泛的PPAR激动剂。在3期PIVENS试验中，无糖尿病患者中吡格列酮30 mg治疗96周达到NASH消退率为47% vs. 安慰剂21%，但未达到预先指定的显著性阈值。一项包含约500名患者的5项2期RCT荟萃分析显示，吡格列酮（30-45 mg/天，最多24个月）减少纤维化严重程度并实现MASH消退，与糖尿病状态无关，平均体重增加比安慰剂多2.7个百分点。在2b期NATIVE试验中，247名非肝硬化高度活动性MASH患者随机接受lanifibranor 1200 mg、800 mg或安慰剂24周。主要终点（SAF-A评分下降≥2分且无纤维化恶化）在1200 mg组中达到55% vs. 安慰剂33%（p=0.007）。3期NATiV3试验正在进行中。Saroglitazar在MASLD的小型2期试验中改善肝脏脂肪含量、胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化性血脂异常。Elafibranor在2b期GOLDEN-505试验中显示出前景，但在3期RESOLVE-IT试验中未达到主要终点。
**3.4. Alcohol-Associated Liver Disease**
长期饮酒通过损害PPARα功能减少脂肪酸氧化并增加甘油三酯积累。此外，它干扰PPARγ信号传导，导致炎症和星状细胞活化。酒精还削弱肠道屏障，增加细菌产物（尤其是脂多糖）向门脉循环的易位，通过NF-κB激活Kupffer细胞。所有PPAR激动剂在ALD中的证据均来自动物模型，尚无完成的人体临床试验。Seladelpar在小鼠中预防和治疗乙醇诱导的肝病，降低血清ALT、肝脏甘油三酯和炎症，同时恢复肠道屏障功能和胆汁酸稳态。Elafibranor在ALD小鼠模型中显著减轻肝脏脂肪变性、凋亡和纤维化，通过PPARα促进脂解和β-氧化，通过PPARδ恢复肠道屏障功能。
**3.5. Primary Biliary Cholangitis**
美国肝病研究协会（AASLD）指出，纤维酸类药物可考虑作为对熊去氧胆酸（UDCA）应答不充分的PBC患者的超说明书选择，但失代偿期肝硬化避免使用。在BEZURSO试验中，苯扎贝特改善了UDCA不完全应答患者的肝脏生化指标和肝脏硬度。日本一项3908名患者的大型回顾性分析显示，UDCA加苯扎贝特显著降低全因死亡或肝移植风险（调整后HR 0.33；p<0.001）。在3期ELATIVE试验中，161名PBC患者随机接受elafibranor 80 mg或安慰剂，52周时主要终点（ALP<1.67×ULN、ALP下降≥15%和总胆红素正常）在51% vs. 4%中达到（差异47个百分点，95% CI 32-57；p<0.001）。ALP正常化在15% vs. 0%（p=0.002）。瘙痒评分（WI-NRS）在组间无显著差异，但次要瘙痒测量提示可能改善。Elafibranor于2024年6月获FDA加速批准。长期开放标签扩展显示，超过三年随访中，elafibranor在115名患者中持续改善胆汁淤积生物标志物并稳定纤维化标志物，中重度疲劳和瘙痒的改善得以维持。在3期RESPONSE试验中，193名PBC患者随机接受seladelpar 10 mg或安慰剂，12个月时生化学应答率为61.7% vs. 20.0%（差异41.7个百分点，95% CI 27.7-53.4；p<0.001），ALP正常化在25.0% vs. 0%（p<0.001）。中重度瘙痒患者中，seladelpar显著降低瘙痒NRS评分（-3.2 vs. -1.7；p=0.005）。Seladelpar于2024年8月获FDA批准。ASSURE开放标签研究中期数据证实了seladelpar效果的持久性和安全性：在从RESPONSE转入的患者中，继续seladelpar者复合应答率为72%，交叉患者为94%；遗留试验患者中，治疗12和24个月后应答率分别为73%和70%。Saroglitazar在2期EPICS试验中显著降低ALP水平，3期EPICS-III试验中1 mg剂量达到主要复合终点，FDA已授予优先审评。
**3.6. PSC**
与PBC不同，尚无药物疗法证明能改变PSC的自然病程，肝移植仍是晚期疾病的唯一根治性治疗。PPAR激动剂在PSC中的证据极为有限。一项开放标签研究显示，非诺贝特160 mg/天治疗6个月显著降低PSC患者血清ALP和ALT水平。在FITCH试验中，苯扎贝特改善混合队列（包括46名PSC患者）的胆汁淤积性瘙痒。多项PPAR激动剂正在PSC临床试验中评估，但证据基础远落后于PBC。
**3.7. PPAR Agonists and Liver Fibrosis Inhibition**
PPAR激动剂在肝纤维化抑制方面显示出治疗效果，这一机制在所有慢性肝病中均具有重要性。抗纤维化机制通过多种互补通路发挥作用：PPARγ在肝星状细胞（HSCs）中的激活诱导从活化纤维化状态向静止状态的表型转换，直接抑制胶原合成和细胞外基质沉积；PPARα激活通过NF-κB抑制减少肝脏炎症，从而减弱驱动星状细胞活化和纤维化的炎症信号；PPARδ激动作用通过Kupffer细胞失活和巨噬细胞极化减少促纤维化介质释放。泛PPAR激动作用可能提供最广泛的抗纤维化覆盖。Boyer-Diaz等人证明lanifibranor在实验性晚期慢性肝病模型中改善门静脉高压和肝纤维化，减少肝脏胶原含量、窦状隙压力和星状细胞活化标志物。临床中，ELATIVE长期开放标签扩展显示elafibranor在三年随访中稳定纤维化标志物。ASSURE中期数据表明seladelpar持续改善生化学指标，可能转化为随时间推移减少纤维化进展。PPAR激动剂不仅通过直接星状细胞调节，还通过改善胰岛素抵抗、减少脂毒性和减轻氧化应激发挥抗纤维化作用，这些均是代谢性和胆汁淤积性肝病中纤维化的上游驱动因素。但需强调，当前PBC批准仍基于替代生化学终点，抗纤维化获益尚未作为硬临床结局效果得到证实。
**3.8. IFALD**
肠衰竭相关性肝病（IFALD）是长期肠外营养（PN）的并发症，影响20-30%的肠衰竭患者，在早产新生儿中尤其常见。SEFA-6179是结构工程化的中链脂肪酸（MCFA）类似物，设计为抵抗β-氧化，通过三重受体激动作用（GPR84、PPARα和PPARγ）发挥作用。在早产约克郡仔猪的临床前模型中，SEFA-6179预防了肠衰竭相关性肝病，支持其作为该疾病新型治疗方法的潜力。SEFA-6179目前正在进入2期临床开发。
**4. Limitations**
本综述存在若干重要局限性。首先，重要的PBC新证据仍主要基于替代生化学终点（ALP和总胆红素），而非无移植生存、肝失代偿或其他硬终点。其次，长期开放标签扩展和真实世界数据更易受选择偏倚、失访和缺乏内部对照的影响。第三，获批PPAR激动剂之间以及PPAR激动剂与奥贝胆酸之间的头对头比较有效性研究缺乏。第四，saroglitazar的3期数据集（EPICS-III）在修订时仅以顶线/新闻稿形式提供，而非完全同行评议出版物。第五，PPAR激动剂的抗纤维化潜力虽在生物学上具有吸引力，但尚未在任何已完成PBC试验中作为硬临床结局效果得到证实。第六，PPAR激动剂在ALD、PSC和IFALD中的证据仍处于临床前或早期临床阶段。最后，本综述为叙述性而非系统性，尽管采用了全面检索策略，但不能排除发表偏倚或研究捕获不完整。
**5. Future Directions**
几个关键领域需要进一步研究。确认性结局试验（如seladelpar的AFFIRM）对于确定生化学应答能否转化为改善无移植生存和减少肝失代偿至关重要。Elafibranor与seladelpar之间以及PPAR激动剂与其他二线药物（如奥贝胆酸）之间的比较有效性研究，有助于根据患者因素（包括症状负担、血脂谱和疾病分期）指导个性化治疗选择。联合治疗（PPAR激动剂与FXR激动剂、抗IL-31抗体或其他新兴药物）代表重要前沿，尤其针对难治性疾病。生物标志物指导的治疗策略，包括使用IL-31水平预测瘙痒应答或纤维化标志物识别最可能从抗纤维化获益的患者，可能实现更精确的治疗靶向。Saroglitazar的潜在获批将为PBC治疗添加第三种机制类别，理解双α/γ激动作用与α/δ（elafibranor）和选择性δ（seladelpar）激动作用在疗效、症状控制和安全性方面的比较，将是重要的临床研究领域。最后，将PPAR激动剂研究扩展到ALD、PSC和IFALD（这些疾病存在显著未满足治疗需求）值得持续投入，需认识到疾病特异性病理生理学可能需要量身定制的方法而非从PBC或MASLD经验直接外推。
**6. Conclusions**
PPAR激动剂已从临床前前景转变为PBC中FDA批准的疗法，并仍处于MASH的活跃3期开发，但在ALD、PSC、IFALD和ACLD中仍处于临床前或早期阶段。在PBC中，elafibranor和seladelpar基于生化学应答而非无移植生存或死亡率获得FDA加速批准，ELATIVE和ASSURE的长期扩展数据为持久性、纤维化稳定和持续症状改善提供了令人鼓舞的信号。Saroglitazar已显示出积极的3期结果并处于FDA优先审评，可能为PBC治疗格局添加第三种机制选择。苯扎贝特作为比较基准保留相关性，并提供独特的双PPAR/PXR机制。PPAR激动剂在慢性肝病中的抗纤维化潜力在生物学上令人信服，但有待通过硬临床结局确认。从单亚型到泛PPAR激动作用的演变反映了对肝脏疾病中重叠致病机制可能需要更广泛受体覆盖以实现最佳疗效的认识。该领域的下一阶段将取决于证明持久性、阐明症状领域比较优势、定义更晚期疾病中的安全性，以及证明该类药物的生物学合理抗纤维化作用能否转化为改善长期临床结局。
