真菌病原体耳念珠菌会破坏几丁质，从而引发干扰素γ的产生，并在毛囊中持续存在

《SCIENCE》：The fungal pathogen Candida auris exposes chitin to trigger IFNγ and persist in hair follicles

　　

编辑总结

耳念珠菌是一种新兴的病原体，能够引发严重的多重耐药性感染。由于这种真菌可在皮肤上无症状地定植，因此它有可能在人群之间传播，并在免疫防御功能减弱时在体内引发侵袭性感染。Merrill等人比较了耳念珠菌与一种相关但危害较小的真菌白色念珠菌在小鼠皮肤上的定植情况（详见Segre的文章）。耳念珠菌更倾向于在毛囊中持续存在，其细胞壁中的某些分子成分会促进1型免疫反应。干扰素-γ的产生会信号传递给毛囊内的角质形成细胞，使其降低抗真菌防御所需基因的表达。这些因素有助于耳念珠菌在小鼠皮肤上持续存在而非被清除。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

耳念珠菌是一种多重耐药性酵母菌，已在世界各地的医院和长期护理机构中引发致命疫情。与大多数真菌病原体不同，耳念珠菌可无症状地在人类皮肤上定植，从而促进人际传播并增加侵袭性疾病的风险。然而，目前尚不清楚为何这种真菌能够在皮肤上持久存在，而与其亲缘关系较近的真菌却能很快被清除。

研究思路

为了解释耳念珠菌在皮肤上定植的机制，我们通过与白色念珠菌进行系统比较来寻找线索。白色念珠菌也是真菌的一种，但作为黏膜病原体，它在皮肤上的定植效率较低。在本研究中，我们采用了小鼠模型、真菌及小鼠遗传学方法、免疫学技术、单细胞RNA测序以及体积定量共聚焦显微镜技术。我们研究了真菌在皮肤上的定植动态和分布特征，并诱发免疫反应，以确定决定耳念珠菌和白色念珠菌在皮肤上持续存在或被清除的宿主因素和微生物因素。

研究结果

耳念珠菌在小鼠皮肤上的定植浓度和持续时间均高于白色念珠菌，它具有直接的毛发结合能力，且对毛囊有很强的亲和力。如前所述，白色念珠菌会引发由白细胞介素-17A驱动的、具有保护作用的3/17型皮肤免疫反应，而耳念珠菌则引发以1型为主的免疫反应，表现为1型常规树突状细胞、1型细胞毒性T细胞和1型辅助T细胞在毛囊中的增多，同时干扰素-γ的产生也增加。干扰素-γ会直接信号传递给毛囊中的角质形成细胞，降低由白细胞介素-17A驱动、与皮肤屏障功能和抗菌防御相关的基因表达。通过使用具有特定细胞因子信号传导缺陷的小鼠，我们证实干扰素-γ有助于耳念珠菌在表皮微环境中持续存在，同时在更深层的皮肤或血液感染中仍能发挥其传统的保护作用。在体外培养过程中，模拟皮肤环境（合成汗液、高盐低营养培养基、37°C温度）会促使耳念珠菌的细胞壁发生重构，导致甲壳质暴露增加，而白色念珠菌在相同条件下则表现出β-1,3-葡聚糖含量上升。通过对真菌甲壳质的基因和药物干预，我们改变了体内皮肤免疫的极化状态以及真菌的持续存在情况，从而证明了真菌细胞壁成分与皮肤免疫状态及真菌定植结果之间存在关联。

结论

综上所述，这些结果表明耳念珠菌利用独特的免疫轴在其定植的小鼠皮肤上持续存在。通过暴露甲壳质，这种真菌将宿主的免疫反应从具有保护作用的3/17型免疫转向由干扰素-γ驱动的1型免疫反应，这一反应反而会削弱皮肤表皮屏障，为真菌在毛囊微环境中的长期定植创造条件。这些发现进一步强调了毛囊微环境作为微生物与免疫系统相互作用的关键场所的重要性，同时也表明真菌细胞壁的重构是真菌影响上皮免疫、从而实现自身在该微环境中持续存在的有效手段。

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甲壳质诱导的干扰素-γ反应有助于耳念珠菌在毛囊微环境中持续存在。

白色念珠菌在其细胞表面表达β-1,3-葡聚糖，从而引发由白细胞介素-17介导的保护性免疫反应，使真菌从皮肤中被清除。相比之下，耳念珠菌则优先暴露甲壳质，以诱导由干扰素-γ驱动的1型免疫反应，局部产生的cDC1、Tc1和Th1细胞会重新编程毛囊中的角质形成细胞，为真菌在皮肤中的持续存在创造条件。AMP指抗菌肽。[该图由Biorender.com生成]

摘要

耳念珠菌是一种具有多重耐药性的真菌，对公共卫生构成重大威胁，而其在皮肤上持续存在的机制——这也是致命疫情爆发的重要风险因素——目前仍不明确。在本研究中，我们比较了耳念珠菌与白色念珠菌在皮肤上的定植情况，以揭示小鼠体内两者之间不同的真菌-免疫相互作用。耳念珠菌在皮肤上的持续存在能力更强，对毛囊的亲和力更高，且具有直接的毛发结合能力。而白色念珠菌会引发以3/17型为主的、具有杀菌作用的抗真菌免疫反应，耳念珠菌则引发以干扰素-γ为首的、针对毛囊的免疫反应。干扰素-γ通过向角质形成细胞发送信号并抑制上皮细胞的抗真菌防御机制，从而促进耳念珠菌在皮肤上的定植。基因和生化研究结果表明，响应皮肤环境中的各种信号，耳念珠菌会增加细胞壁中甲壳质的暴露，进而引发1型免疫反应，有助于其在皮肤上持续存在。