心脏移植后烟曲霉感染引起的肺动脉肿块：一例病例报告

《Infectious Disease Reports》：Pulmonary Artery Mass Caused by Aspergillus fumigatus Infection After Heart Transplantation: A Case Report

　　

背景：侵袭性曲霉病（IA）是实体器官移植后严重的并发症，尤其在长期接受免疫抑制治疗的患者中。由烟曲霉引起的肺动脉受累极为罕见，可能类似肺动脉血栓或恶性肿瘤，导致诊断困难。病例展示：一位61岁男性在行原位心脏移植术七个月后出现疲劳、间歇性发热、咳嗽和胸部不适。计算机断层扫描肺动脉造影显示主肺动脉和左肺动脉内有一个类肿块样充盈缺损，最初怀疑为肺动脉血栓或肿瘤。全血二代测序鉴定出烟曲霉和缓症链球菌。患者接受了伏立康唑、抗凝治疗和免疫抑制方案调整治疗。随访影像学显示肺动脉病变逐渐消退，肺结节消失，无移植排斥证据。结论：对于出现肺动脉占位性病变的心脏移植受者，尤其是影像学表现不典型时，应考虑肺动脉曲霉病。早期病原体识别结合适当的抗真菌治疗、个体化免疫抑制调整和密切监测可能改善临床结局。

**研究背景、问题与意义**

侵袭性真菌感染（IFI）是实体器官移植（SOT）后最严重的感染并发症之一，尤其在免疫抑制宿主中具有高发病率和死亡率。侵袭性曲霉病（IA）是移植受者中最重要的机会性真菌病之一。心脏移植受者由于长期暴露于免疫抑制剂、细胞免疫功能受损、反复住院等因素，感染风险显著增加。IA的发生与多种危险因素相关，包括长期皮质类固醇治疗、强化免疫抑制方案、淋巴细胞减少、巨细胞病毒感染、肾功能不全、重症监护病房住院时间延长以及广谱抗生素暴露。尽管抗真菌预防和诊断策略的改进降低了IA的发病率，但由于临床表现常非特异性，且可能与其他疾病（如细菌感染、恶性肿瘤、血栓栓塞性疾病）重叠，延迟诊断仍是一大挑战。肺是IA最常见的部位，但曲霉也可通过血管侵犯播散至肺外器官，包括中枢神经系统、心脏和肝脏。由曲霉引起的肺动脉受累极为罕见，尤其在心脏移植后。此类病变可能仅凭影像学难以与肺栓塞或肺动脉肉瘤区分。因此，准确的病原体识别和及时启动靶向抗真菌治疗至关重要。本病例报告描述了一例心脏移植后烟曲霉感染以肺动脉肿块为表现的罕见病例，最初类似肺动脉血栓，突出了移植受者中侵袭性曲霉病非典型血管表现的诊断挑战和治疗考量。该论文发表在《Infectious Disease Reports》。

**主要关键技术方法**

研究人员采用的关键技术方法包括：①计算机断层扫描肺动脉造影（CTPA）用于评估肺动脉内占位性病变及肺结节；②¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）用于评估病变代谢活性以区分感染与恶性病变；③全血宏基因组二代测序（mNGS）用于无偏倚快速检测病原体；④血清（1→3）-β-D-葡聚糖（G试验）和半乳甘露聚糖（GM）检测作为真菌生物标志物；⑤流式细胞术进行淋巴细胞亚群分析，包括CD4⁺ T细胞计数；⑥治疗药物监测（TDM）用于指导伏立康唑剂量调整。样本来源为单一心脏移植中心的一位患者，无队列来源。

**研究结果**

**2. 病例展示**

**2.1 患者信息**
一位61岁男性因致心律失常性左心室心肌病导致终末期心力衰竭接受了原位心脏移植术。术后免疫抑制方案包括泼尼松、吗替麦考酚酯（MMF）和环孢素（因他克莫司快速代谢）。感染发生前，环孢素谷浓度维持在200–250 ng/mL，CD4⁺ T细胞计数持续低于200 cells/μL，提示持续的细胞免疫抑制。

**2.2 临床表现**
心脏移植术后七个月，患者出现进行性疲劳、间歇性发热、咳嗽和胸膜炎性胸痛约两周。当地医院检查显示炎症标志物升高，血清（1→3）-β-D-葡聚糖轻度升高。CTPA显示主肺动脉和左肺动脉内类肿块样充盈缺损，伴双侧多发肺结节，初步鉴别诊断包括肺动脉血栓和肺动脉肉瘤。经验性抗感染治疗（头孢噻肟/舒巴坦联合低分子肝素抗凝）后症状无改善，遂转诊至本中心。

**2.3 诊断评估**
入院时实验室检查显示无显著白细胞增多，C反应蛋白（CRP）升高。G试验轻度升高，初始值90.5 pg/mL，住院期间峰值达174.1 pg/mL。半乳甘露聚糖（GM）在治疗期间连续监测。D-二聚体轻度升高（0.34 μg/mL）。群体反应性抗体（PRA）持续阴性。淋巴细胞亚群分析显示持续性CD4⁺ T细胞计数<200 cells/μL。全血mNGS检出烟曲霉（相对丰度50.7%）和缓症链球菌（相对丰度10.04%），结合临床表现、实验室和影像学结果，支持侵袭性肺曲霉病伴肺动脉受累合并缓症链球菌共感染的诊断。经胸超声心动图显示心脏移植物功能保留，但发现主肺动脉至左肺动脉的低回声团块。下肢静脉超声未见深静脉血栓。CTPA显示主肺动脉及左肺动脉内32×28 mm类肿块样充盈缺损，伴双侧肺结节。PET/CT显示肺动脉病变代谢活性增高（SUV_max 9.1），肺结节SUV_max 2.1–3.7，倾向感染性病变。

**2.4 治疗干预**
经多学科会诊（心脏外科、心内科、感染科、放射科、核医学科、呼吸科），考虑侵袭性肺曲霉病伴肺动脉受累为最可能诊断。尽管初始阶段不能完全排除肺动脉血栓和肺动脉肉瘤，但免疫抑制状态、影像学、真菌生物标志物阳性及mNGS结果强烈支持感染性病因。因此，启动综合治疗策略：靶向抗真菌治疗（伏立康唑200 mg每日两次口服，谷浓度维持在2–6 mg/L）；短程抗菌治疗（莫西沙星一周）；抗凝治疗（低分子肝素后转为华法林，INR维持2.0–2.5）；免疫抑制方案个体化调整（停用MMF，维持低剂量泼尼松，环孢素目标谷浓度降至100–200 ng/mL）。治疗期间通过超声心动图、PRA、淋巴细胞亚群及环孢素谷浓度监测移植物功能，未观察到急性排斥反应。

**2.5 随访与结局**
患者抗真菌治疗后48小时内退热，呼吸症状逐渐缓解。CRP逐渐正常化，G试验和GM水平逐渐下降，CD4⁺ T细胞计数恢复至>500 cells/μL。治疗后3周CTPA显示肺动脉充盈缺损和肺结节部分消退；7个月时CTPA显示肺结节近乎完全消失，肺动脉病变显著缩小。伏立康唑治疗持续7个月，耐受良好，无肝毒性、肾毒性或血液学毒性。随访期间超声心动图显示移植物功能保留，无急性排斥证据。患者恢复日常活动，生活质量满意。

**讨论总结与结论翻译**

**讨论总结**：侵袭性曲霉病是实体器官移植后最严重的机会性真菌感染之一，尤其见于长期免疫抑制治疗的患者。本病例中，烟曲霉感染发生在心脏移植后，表现为类似肺动脉血栓的肺动脉肿块，这是极其罕见的真菌感染血管表现，造成了显著的诊断挑战。心脏移植受者因长期免疫抑制导致细胞免疫受损，易感真菌感染。既往报道的危险因素包括高强度免疫抑制、皮质类固醇暴露、淋巴细胞减少、巨细胞病毒感染、住院时间延长、肾功能不全和广谱抗生素暴露。心脏移植后侵袭性肺曲霉病发病率相对较低，但死亡率高（>30%），早期诊断和及时抗真菌治疗至关重要。国际研究显示，环孢素谷浓度>200 ng/mL或他克莫司谷浓度>10 ng/mL时，IFI风险增加3.5倍，联合MMF和高剂量糖皮质激素时风险进一步增加。CD4⁺ T淋巴细胞计数<200 cells/μL是真菌感染最敏感的免疫指标，其恢复>500 cells/μL可降低感染风险。本患者持续性CD4⁺ T淋巴细胞减少和持续性免疫抑制暴露是重要诱因。IA的临床表现因受累器官而异，肺感染最常见，但曲霉可播散至肺外导致严重疾病，如中枢神经系统曲霉病和肝脓肿。诊断IA仍具挑战，常规诊断方法（真菌培养、抗原检测、影像学）敏感性有限。宏基因组二代测序（mNGS）作为有价值的补充诊断技术，可快速无偏倚检测病原体，但其结果需结合临床表现和影像学证据。抗真菌药敏试验和最低抑菌浓度（MIC）测定对个体化管理至关重要，但本病例未获得活菌株。唑类耐药烟曲霉感染日益增多，需关注。心脏移植后IA的治疗需多学科协作，平衡感染控制与移植物功能保护。伏立康唑是IPA的一线治疗，治疗药物监测（TDM）因药代动力学变异和药物相互作用而重要。本病例中，长期伏立康唑联合抗凝和个体化免疫抑制强度降低导致影像学改善且无排斥。减少免疫抑制需谨慎平衡，以避免排斥风险。肺动脉曲霉病极为罕见，既往报告提示保守药物治疗在特定患者中可取得良好结局。本病例强调，移植受者出现肺动脉肿块时，即使影像学提示血栓栓塞性疾病，也应将曲霉感染纳入鉴别诊断。

**结论翻译**：心脏移植受者应用免疫抑制剂是真菌感染的危险因素，尤其是CD4⁺ T淋巴细胞低于200/μL的患者。应个体化调整免疫抑制强度以降低感染风险。NGS对真菌感染的诊断具有高价值，尤其对于影像学表现罕见的患者。早期识别病原体、足疗程靶向抗病原治疗并同时监测排斥反应，是改善心脏移植后真菌感染患者预后的关键。