《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Recent Advances in Comprehending Endothelial Dysfunction and Diabetic Cardiomyopathy: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications
糖尿病性心肌病（Diabetic Cardiomyopathy, DCM）是一类由糖尿病介导、以心脏结构与功能异常为核心特征的心脏疾病，其发生发展受多因素调控，其中内皮功能障碍发挥着关键作用。为系统阐明DCM与内皮功能障碍的关联，研究人员系统检索了PubMed、Web of Science及EMBASE等数据库中相关文献，围绕DCM的发病机制、诊断方法及潜在治疗策略展开综述。近年来，DCM诊疗领域已取得显著进展，但仍面临诸多挑战：基于人工智能（Artificial Intelligence, AI）的多模态分析策略有望为心血管风险分层及DCM早期筛查提供新思路，但DCM特异性AI模型在临床转化前仍需完成充分的外部验证。治疗层面，改善线粒体功能与抗氧化应激药物、抗炎治疗及生活方式干预等策略均显示出潜在获益。未来研究应聚焦于整合遗传学、分子生物学等多维度数据以优化临床场景下的AI辅助工具，同时挖掘DCM特异性诊断标志物并制定个体化治疗方案，从而改善患者预后，提升疾病全程管理水平。
1. 引言
糖尿病性心肌病（DCM）是由糖尿病引发的以心肌结构与功能异常为特征的独立心脏疾病，临床表现与冠状动脉疾病、高血压性心脏病存在重叠，需临床精准鉴别。其核心表型包括心肌肥厚、间质纤维化、向心性重构及舒张功能障碍，但疾病谱系并不局限于此：欧洲心脏病学会（ESC）将其定义为糖尿病背景下出现的收缩和/或舒张功能障碍，同时也包含以左心室偏心性重构、收缩功能障碍为特征的扩张型表型，自身免疫机制亦可能参与收缩功能障碍型DCM的发生。流行病学数据显示，糖尿病患者DCM患病率为19%–26%，且随糖尿病负担加重呈持续上升趋势；据国际糖尿病联盟预测，2030年全球糖尿病患者将达5.78亿，凸显DCM作为重大心血管疾病的防控紧迫性。近年研究证实，内皮功能障碍贯穿DCM发生发展的全周期，是驱动疾病进展的核心环节。尽管传统治疗策略在延缓DCM进展中效果有限，但以改善内皮功能为核心的干预手段已显示出初步临床获益。本综述系统梳理2006年1月至2026年6月发表的DCM相关文献，聚焦内皮功能障碍在DCM发病机制、诊断进展及临床转化治疗中的研究证据，旨在为优化DCM管理策略提供理论依据。
2. DCM内皮功能障碍的病理生理学机制
既往研究已明确氧化应激、炎症、线粒体功能障碍及纤维化等参与DCM发病，但各机制间的层级关系尚未完全阐明。核心科学问题聚焦于：内皮功能障碍是糖尿病代谢紊乱的下游结果，还是驱动DCM发生发展的早期始动因素。近年研究证实，慢性高血糖与胰岛素抵抗状态下，冠状动脉微血管内皮细胞是代谢应激的早期靶标；内皮损伤可进一步降低一氧化氮（Nitric Oxide, NO）生物利用度、加剧氧化应激、破坏内皮屏障功能并损伤旁分泌信号，最终形成“代谢应激-内皮损伤-心肌重构”的恶性循环。“糖-血管损伤轴”概念的提出进一步支持以内皮为中心的研究框架，即糖尿病相关代谢应激可通过内皮损伤与微血管功能障碍逐级传递至心肌，驱动DCM表型进展。内皮功能障碍作为上游核心事件，连接代谢应激、微血管损伤、心肌重构与DCM临床表型。
2.1 内皮功能障碍的分子机制
内皮功能异常是DCM进展的关键环节，高血糖通过多途径直接损伤内皮细胞，circRNA-miRNA-mRNA调控网络在介导内皮功能障碍中的作用也逐渐被揭示，为治疗干预提供了新靶点。
2.1.1 氧化应激反应
氧化应激是DCM内皮功能障碍的核心病理特征，本质是活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成增加与内源性抗氧化防御不足之间的失衡。糖尿病状态下，ROS来源具有多源性：线粒体电子传递链复合物Ⅰ、Ⅲ的电子泄漏促进超氧阴离子生成；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, NADPH）氧化酶（NOX）2/NOX4在高血糖、晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products, AGEs）及血管紧张素Ⅱ等刺激下放大氧化应激；黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XO）活性升高进一步促进超氧阴离子与过氧化氢（H2O2）生成。上述ROS通过降低NO生物利用度、破坏内皮屏障、促进炎症与纤维化及心肌微血管重构参与疾病进展。
内皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS）解偶联是糖尿病内皮氧化还原失衡的关键机制：生理状态下，eNOS以四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin, BH4）为辅因子催化L-精氨酸生成NO；糖尿病氧化应激状态下，BH4被氧化耗竭，eNOS功能由NO生成酶转变为超氧阴离子生成酶。超氧阴离子可与NO快速反应生成过氧亚硝基阴离子（ONOO?），进一步通过蛋白质亚硝基化、BH4氧化、DNA损伤及聚ADP-核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase, PARP）激活等途径降低NO生物利用度，加剧内皮与心肌损伤，形成“ROS升高-NO降低-ONOO?生成-eNOS解偶联”的自我放大循环。
ROS还通过氧化还原敏感信号通路放大内皮损伤：核因子E2相关因子2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2, Nrf2）/抗氧化反应元件（Antioxidant Response Element, ARE）通路是核心抗氧化防御系统，可诱导血红素氧合酶-1（Heme Oxygenase-1, HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）及谷胱甘肽相关酶的表达，但持续糖尿病应激下该防御反应可出现不足或失调。同时，ROS激活核因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等炎症与黏附分子表达，增强白细胞黏附、内皮炎症及微血管损伤。叉头框蛋白O（Forkhead Box O, FOXO）等氧化还原敏感转录因子异常还参与内皮细胞凋亡、抗氧化防御失衡及血管修复能力下降。因此，糖尿病内皮氧化应激并非简单的“ROS升高、NO降低”，而是涉及多源ROS生成、BH4/eNOS解偶联、ONOO?介导的亚硝基化/硝基化损伤及Nrf2、NF-κB、MAPK、FOXO等氧化还原信号网络异常，为开发靶向性抗氧化干预策略提供了理论依据。
2.1.2 胰岛素抵抗的影响
胰岛素抵抗不仅干扰胰岛素信号转导，还通过多种途径降低内皮NO生成、诱导内皮功能障碍：其可抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，减少NO生成并降低eNOS活性；同时激活蛋白激酶C（PKC）信号通路，促进内皮素-1（Endothelin-1, ET-1）分泌。ET-1作为强效缩血管物质，可进一步加重血管舒张功能障碍，长期升高还可诱导慢性炎症、心肌纤维化及心室腔扩大，增加心血管疾病进展风险。
2.1.3 晚期糖基化终末产物（AGEs）与其细胞表面受体（RAGE）的结合
高血糖状态下，葡萄糖及其代谢产物与蛋白质等物质反应生成AGEs，AGEs与细胞表面RAGE结合后可触发炎症反应与氧化应激，加速血管重构与动脉粥样硬化进展。该相互作用还通过激活NADPH氧化酶与线粒体氧化磷酸化通路放大氧化应激反应，诱导血管平滑肌细胞迁移，促进动脉粥样硬化斑块形成与进展；同时异常激活基质金属蛋白酶系统，导致细胞外基质降解，削弱血管组织结构与功能。
2.1.4 糖尿病内皮细胞的线粒体功能障碍
线粒体功能障碍是DCM内皮损伤与氧化应激的重要来源，其功能异常不仅限于三磷酸腺苷（ATP）生成受损，还涉及线粒体动力学失衡、质量控制缺陷、生物合成障碍及线粒体-内质网通讯异常。
线粒体裂变与融合动力学
线粒体通过持续的裂变与融合维持形态、分布与功能完整性：裂变主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）及其外膜适配蛋白调控，融合则依赖线粒体融合蛋白1（MFN1）、MFN2及视神经萎缩蛋白1（OPA1）。糖尿病心血管损伤中，高血糖、脂毒性及氧化应激可扰乱裂变-融合平衡，促进DRP1介导的过度线粒体裂变，导致线粒体碎片化、呼吸功能受损及ROS生成增加，加剧内皮功能障碍与心肌微血管损伤，是代谢应激向内皮损伤转化的关键节点。
线粒体自噬与线粒体质量控制
PTEN诱导假定激酶1（PINK1）/Parkin介导的线粒体自噬是清除受损线粒体的经典质量控制机制：线粒体去极化或损伤时，PINK1在线粒体外膜积累并招募Parkin，介导功能障碍线粒体的选择性清除。糖尿病状态下线粒体自噬不足可导致碎片化、高ROS生成的线粒体蓄积，放大氧化应激、内皮损伤及细胞死亡信号。除PINK1/Parkin通路外，FUN14结构域蛋白1（FUNDC1）依赖的受体介导线粒体自噬也参与质量控制，但其在DCM内皮中的特异性作用尚未明确。
线粒体生物合成
线粒体更新依赖受损线粒体的清除与新线粒体的生成。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）是调控线粒体生物合成与氧化代谢能力的关键转录共激活因子，其活性受AMP活化蛋白激酶（AMPK）与沉默信息调节因子1（SIRT1）等能量感知信号调控。糖尿病环境下，高血糖、氧化应激及能量代谢紊乱可损伤AMPK-SIRT1-PGC-1α轴，导致线粒体更新能力下降；当生物合成不足与线粒体自噬缺陷共存时，受损线粒体更易蓄积，进一步加剧内皮生物能量障碍与ROS生成。
线粒体-内质网相互作用
线粒体相关内质网膜（MAMs）是线粒体与内质网的接触区域，调控钙（Ca2+）转运、脂质代谢、线粒体动力学、自噬体形成、凋亡及炎症信号。糖尿病微血管并发症中，MAMs功能异常与糖尿病肾病、DCM及糖尿病视网膜病变密切相关：MAMs功能障碍可破坏线粒体-内质网Ca2+稳态，加剧线粒体功能障碍、内质网应激及细胞死亡信号，进一步扰乱内皮线粒体稳态，促进糖尿病微血管损伤。
治疗意义
糖尿病内皮线粒体损伤是涉及动力学、质量控制、生物合成及细胞器通讯的整体性紊乱，而非单纯的ATP生成不足。靶向线粒体稳态具有潜在治疗价值，但DCM领域直接改善线粒体质量控制的干预措施仍处于研究阶段：研究显示达格列净可在非降糖依赖途径下改善内皮线粒体呼吸功能，提示部分钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的心血管保护作用可能与内皮线粒体机制相关。
2.2 内皮功能障碍在心肌损伤中的作用
内皮功能障碍通过多途径干扰心肌代谢稳态与能量供应，参与心肌损伤。
2.2.1 内皮细胞功能恶化
内皮功能障碍降低NO生物利用度，损伤微循环并限制心肌灌注，导致线粒体氧化磷酸化效率下降、糖酵解代偿异常，最终引发心肌能量失衡与代谢紊乱。
2.2.2 内皮细胞-心肌细胞旁分泌与代谢通讯
内皮功能障碍向心肌损伤的传递是旁分泌信号、细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）及代谢偶联共同介导的复杂过程。生理状态下，冠状动脉微血管内皮细胞通过释放血管活性介质维持稳态；慢性高血糖与胰岛素抵抗状态下，保护性内皮信号减弱、损伤性信号增强，促进心肌代谢紊乱、炎症、纤维化及功能障碍。NO-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）通路是连接内皮功能与心肌舒张功能的关键旁分泌轴：糖尿病状态下eNOS活性下降、eNOS解偶联及氧化应激升高导致NO生物利用度降低，削弱心肌细胞cGMP-PKG信号，增加心肌细胞被动僵硬度、促进肥厚与纤维化，最终加剧舒张功能障碍。同时，内皮功能障碍时缩血管与促重构介质ET-1相对升高，通过炎症、氧化及促纤维化信号参与心肌重构。
除上述经典血管活性介质外，内皮源性保护性生长因子也参与内皮-心肌通讯：神经调节蛋白-1（NRG1）由心血管内皮细胞分泌，作用于邻近心肌细胞的ErbB受体酪氨酸激酶2/4（ErbB2/ErbB4），激活下游保护性通路，维持糖尿病应激下的心肌功能。此外，内皮源性EVs可携带microRNAs（miRNAs）、蛋白质及脂质，向心肌细胞传递代谢与炎症信号：循环外泌体miR-550a-5p与miR-665与2型糖尿病患者冠状动脉微血管功能障碍及心肌损伤标志物相关，提示EV介导的miRNA转移可能参与冠状动脉微血管损伤向心肌损伤的传递。
内皮细胞还通过调控葡萄糖、脂肪酸等底物的跨内皮转运调节心肌能量代谢：糖尿病状态下内皮胰岛素抵抗与底物转运异常，使心肌底物利用向脂肪酸依赖偏移，加剧脂质蓄积、线粒体功能障碍、氧化应激及脂毒性损伤。综上，DCM内皮功能障碍并非被动的血管异常，而是通过NO/ET-1失衡、NRG1-ErbB保护性信号受损、EV-miRNA转移及代谢偶联紊乱，将糖尿病代谢应激传递至心肌细胞，参与心肌肥厚、纤维化、凋亡及收缩/舒张功能障碍。
2.2.3 炎症激活与免疫-内皮相互作用
炎症激活与免疫-内皮相互作用进一步放大DCM中的内皮功能障碍与心肌微血管损伤。
NLRP3炎症小体激活
NLR家族pyrin结构域 containing 3（NLRP3）炎症小体是连接糖尿病代谢应激与无菌性炎症的关键信号平台：高血糖、脂质过载及线粒体ROS升高等刺激可激活NLRP3，促进caspase-1介导的IL-1β、IL-18成熟及gasdermin D（GSDMD）依赖的细胞焦亡，放大内皮炎症与心肌微血管损伤。近期研究提示线粒体损伤与线粒体DNA（mtDNA）泄漏可激活环GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路，通过NF-κB/NLRP3相关信号进一步促进糖尿病心血管炎症与焦亡，是DCM炎症放大的重要节点。
免疫代谢与内皮代谢重编程
糖尿病高血糖、脂质过载及氧化应激可改变血管与免疫细胞代谢状态，促进慢性低度炎症：糖酵解增强、线粒体功能障碍及缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、AMPK、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等代谢感知通路异常，可促进炎症表型与细胞因子释放。持续代谢应激还可诱导代谢与表观遗传重编程，维持单核细胞/巨噬细胞的促炎高反应性，参与残余炎症风险与心血管重构，但“训练免疫”概念在DCM中的直接证据仍有限。
巨噬细胞极化与心脏免疫微环境
巨噬细胞介导的炎症参与糖尿病心肌损伤、内皮激活与组织重构：高糖与脂毒性应激下，巨噬细胞代谢重编程偏向促炎表型，增加TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质释放，放大局部炎症并促进内皮功能障碍、心肌细胞损伤及纤维化重构。但糖尿病心脏中特定巨噬细胞亚群及其与内皮-间质转化（EndMT）的关系仍需进一步明确，巨噬细胞极化目前更多被视为DCM炎症微环境的潜在调控组分，而非已确立的疾病特异性治疗靶点。
内皮细胞衰老与衰老相关分泌表型（SASP）
高血糖、氧化应激及线粒体功能障碍可促进内皮损伤，诱导细胞衰老与衰老相关分泌表型（SASP）：衰老内皮细胞释放促炎与促纤维化介质，通过旁分泌机制放大局部炎症、内皮功能障碍与组织重构。但内皮衰老在DCM冠状动脉微血管损伤中的因果作用尚未完全明确，清除衰老细胞策略目前仍属于潜在研究方向。
综上，DCM炎症并非局限于经典细胞因子升高，而是涉及NLRP3/cGAS-STING介导的炎症小体激活、免疫代谢失衡、巨噬细胞炎症极化、内皮细胞衰老/SASP及免疫细胞与内皮细胞互作的多层次网络，共同维持糖尿病微血管炎症、内皮功能障碍与心肌重构，但其因果关联与治疗靶点价值仍需进一步验证。
2.3 内皮功能障碍在心室重构中的作用
心室重构是DCM最常见的病理改变，以心肌纤维化、细胞外基质重构失衡及心室腔扩大为特征，内皮功能障碍通过多途径促进该进程。
2.3.1 血管通透性改变
内皮功能障碍增加炎症细胞向心肌组织的浸润，持续炎症反应加速心肌纤维化进展与细胞外基质结构重组，破坏心肌微环境稳态。
2.3.2 细胞凋亡与坏死
内皮功能障碍通过诱导氧化应激与激活炎症应答，引发心肌细胞程序性死亡（凋亡）与失控性死亡（坏死）。心肌细胞数量减少导致心室壁弹性下降，直接降低心室顺应性，引起收缩与舒张功能双重受损。
2.3.3 微血管病变与心肌缺血
微血管病变与心肌缺血密切相关：内皮功能障碍介导的心脏微血管病变可减少心肌血流灌注，扰乱代谢稳态；微循环障碍同时降低心肌氧供与营养物质摄取效率，驱动病理性心室重构进程。
综上，内皮功能障碍通过氧化应激、炎症应答、代谢紊乱及线粒体功能障碍等多途径促进DCM进展，深入理解上述机制可为开发预防性策略与靶向治疗提供依据。
3. 诊断
内皮功能障碍作为DCM的核心病理机制，涵盖从微循环异常到结构重构的连续过程，临床需准确评估内皮功能，但传统检测手段特异性不足，难以实现DCM早期诊断，亟需开发新型检测技术。
3.1 DCM内皮功能障碍候选生物标志物：现有证据与局限性
心脏型脂肪酸结合蛋白3（FABP3）在心肌细胞中高表达，心肌损伤后释放入血，在慢性心力衰竭合并2型糖尿病的门诊患者中，高水平FABP3可独立预测全因死亡与心血管死亡。但FABP3升高并非DCM特异性，也见于急性冠脉综合征、各类心肌病及心力衰竭，其价值更多体现在心肌损伤与预后风险分层，而非DCM特异性诊断。胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGBP7）与心力衰竭、衰老、代谢紊乱及纤维化相关，在射血分数降低与保留的心力衰竭中均显示风险分层价值，但其反映的是 broader 的心衰与心肾代谢背景，而非DCM特异性病理过程。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）主要反映细胞外基质降解、炎症与心肌重构，在心力衰竭、扩张型心肌病、冠状动脉疾病及高血压性心脏病中均可升高，属于重构相关候选标志物，而非DCM特异性标志物。
循环非编码RNA（ncRNAs），尤其是外泌体miRNAs，可更精准反映DCM早期微血管与内皮损伤：循环外泌体miR-550a-5p与miR-665与2型糖尿病患者冠状动脉微血管功能障碍及心肌损伤风险相关，具有早期检测与风险分层潜力。但外泌体miRNA检测受限于EV分离、标准化及报告流程的变异性，且现有证据多来自单中心、横断面或回顾性研究，其在传统标志物（如心肌肌钙蛋白I、N末端B型利钠肽原）之外的增量价值仍需前瞻性多中心队列验证。
目前尚无单一标准化生物标志物可满足DCM常规诊断需求，未来更可行的策略是整合微血管/内皮标志物、心肌损伤/心衰相关标志物及代谢指标，构建多维风险分层模型，该策略仍需前瞻性多中心队列验证。
3.2 人工智能在DCM诊断中的应用：机遇与局限
人工智能（AI）为心血管筛查、风险分层与预后评估提供了新范式，可整合心电图、心脏影像学、电子健康记录、可穿戴设备信号、循环生物标志物及多组学数据，识别数字生物标志物、筛查结构性心脏病风险并预测临床结局。在DCM领域，多模态AI策略有望检测早期心肌重构、纤维化、水肿、微血管功能障碍及内皮损伤相关特征。但AI在DCM中的应用仍处于早期阶段，缺乏经过充分外部验证与真实世界测试的DCM特异性AI模型，其诊断效能、泛化性、可解释性、数据安全、算法公平性、 workflow 互操作性及监管可行性仍需进一步评估。
3.3 未来发展方向
3.3.1 多组学数据的整合分析
未来需整合代谢组学、蛋白质组学、转录组学、影像学特征及临床变量，构建用于DCM早期评估与个体化监测的多维风险分层模型，相关策略需在前瞻性多中心队列中完成临床验证。
3.3.2 无创检测技术的优化
应聚焦于开发无创、高精度、高效的内皮功能评估技术，例如简化操作流程、降低操作误差的血流介导的血管舒张功能（FMD）检测技术，其广泛临床应用仍需进一步的验证与标准化。
4. 治疗
DCM当前管理仍以血糖控制、心血管危险因素管理、生活方式干预及标准心衰治疗为核心，但内皮功能障碍作为DCM进展的关键环节，具有内皮保护潜力的治疗策略日益受到关注。
4.1 新型降糖药物的内皮保护作用
4.1.1 SGLT2抑制剂：从排糖到内皮修复
SGLT2抑制剂的心血管获益已得到广泛证实，且部分获益不依赖于降糖作用。在内皮层面，其可通过降低氧化应激、改善AMPK/eNOS相关的NO生物利用度、调节AMPK/mTOR等能量感知通路及减轻炎症激活发挥保护作用。值得注意的是，达格列净可在非降糖依赖途径下直接改善内皮线粒体呼吸功能，上述多效性机制部分解释了其心血管获益。
4.1.2 GLP-1受体激动剂：肠促胰素效应之外的内皮保护
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在多项心血管结局研究中显示出对2型糖尿病高危患者的心血管保护作用。除降糖与减重外，其血管保护作用部分源于内皮功能改善：现有证据提示其可通过减轻氧化与内质网应激、改善线粒体功能、增强eNOS依赖的NO生物利用度、改善内皮依赖性血管舒张及降低ICAM-1、VCAM-1等黏附分子表达发挥内皮保护效应。在DCM背景下，GLP-1 RAs应被视为具有潜在间接内皮保护作用的系统性心代谢治疗药物，而非已确立的DCM特异性内皮靶向治疗，其恢复内皮-心肌细胞通讯或逆转冠状动脉微血管内皮功能障碍的直接证据仍有限。
4.2 靶向内皮功能障碍与DCM的新兴治疗策略
4.2.1 线粒体靶向治疗
线粒体功能障碍是DCM内皮损伤与心肌能量代谢紊乱的重要组成部分，线粒体靶向治疗是潜在的干预方向。MitoQ（线粒体靶向泛醌衍生物）在临床前及早期人体研究中可改善血管内皮功能：在高血压大鼠模型中，MitoQ可增加主动脉NO生物利用度、改善内皮功能并减轻心肌肥厚；在健康老年人群中，6周MitoQ补充可改善肱动脉血流介导的舒张功能，降低线粒体ROS对 endothelial 功能的抑制。Elamipretide/SS-31是靶向线粒体内膜心磷脂的肽类化合物，可通过稳定心磷脂-细胞色素C相互作用、维持嵴结构及改善氧化磷酸化恢复线粒体生物能量学，动物心衰研究显示其对心肌功能与重构具有潜在获益。但上述药物在DCM或射血分数保留的心力衰竭患者中的直接临床证据仍有限，目前仅属于机制合理但处于探索阶段的治疗策略。
4.2.2 衰老细胞清除疗法（Senolytics）
内皮细胞衰老与SASP可能连接糖尿病代谢应激、慢性低度炎症、氧化应激与心血管损伤，靶向衰老细胞的senolytics策略（如达沙替尼联合槲皮素、非瑟酮及靶向B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族抗凋亡蛋白的药物）成为心血管转化研究的潜在方向。但现有证据多来自动物研究与间接心血管研究，其在DCM中的疗效、安全性及改善冠状动脉微血管内皮功能的能力仍需验证。
4.2.3 RNA-based治疗
ncRNAs可通过调控凋亡、自噬、焦亡、铁死亡及坏死性凋亡等程序性细胞死亡过程参与DCM进展，是潜在的机制与干预靶点。现有研究提示调控特定ncRNAs可影响DCM相关细胞死亡与心肌损伤，但证据多来自动物模型与细胞实验，细胞类型特异性递送、长期安全性、脱靶效应及临床转化价值仍需进一步验证。
4.2.4 干细胞相关治疗策略
间充质干细胞治疗与干细胞移植在DCM模型中显示出心脏保护潜力，但仍面临细胞来源、制备标准化、体内存活、长期安全性及临床转化等挑战，目前属于研究性探索方向。
5. 结论
本综述系统阐释了DCM与内皮功能障碍的关联：内皮功能障碍通过代谢失调、氧化应激、炎症、线粒体功能紊乱、旁分泌信号受损及微血管损伤等多途径，在DCM心肌结构与功能异常中发挥核心驱动作用。磁共振成像（MRI）与AI-based策略为内皮功能评估与DCM风险分层提供了新机遇，但DCM特异性AI模型在临床常规应用前仍需充分的外部验证。临床管理方面，传统降糖治疗仍是基石，SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂及靶向内皮保护策略有望进一步改善内皮功能。未来研究应聚焦多组学数据的整合分析、多模态风险分层模型的验证及个体化治疗方案的制定，以提升DCM的早期识别、风险评估与精准管理水平，上述策略对患者预后与临床结局的改善价值仍需在前瞻性研究中进一步验证。
