《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids》：Decreased 13-HODE as a metabolic signature of enhanced lipid peroxidation in hypertriglyceridemic pancreatitis
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•13-羟基十八碳二烯酸水平下降，这是HTGP特有的代谢生物标志物，表明脂质过氧化程度加剧。•在HTGP中，磷脂乙醇胺氢过氧化物会积累，并与疾病表现相关。•抑制ALOX15酶可改善HTGP病情。引言急性胰腺炎是一种常见的外分泌胰腺炎症性疾病，可能发展为胰腺坏死及持续性器官功能衰竭
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13-羟基十八碳二烯酸水平下降，这是HTGP特有的代谢生物标志物，表明脂质过氧化程度加剧。
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在HTGP中，磷脂乙醇胺氢过氧化物会积累，并与疾病表现相关。
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抑制ALOX15酶可改善HTGP病情。
引言
急性胰腺炎是一种常见的外分泌胰腺炎症性疾病，可能发展为胰腺坏死及持续性器官功能衰竭[1]。导致急性胰腺炎的病因包括胆石症、高甘油三酯血症（HTG）、饮酒等[2]、[3]。尽管由胆石引起的急性胆源性胰腺炎仍是全球最常见的类型[3]，但近年来高甘油三酯血症性胰腺炎（HTGP）的发病率却显著上升[4]、[5]、[6]。目前HTG已被认为是全球范围内第三大急性胰腺炎病因[7]，在中国则已成为第二大病因[8]。从临床来看，与其他病因相比，HTGP具有更高的复发率、更严重的局部及全身并发症，以及更高的死亡率[9]、[10]。由于其具有明显的代谢基础，阐明HTGP独特的代谢病理机制对于开发新的有效治疗方法至关重要。
越来越多的证据表明，通过胰脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶等酶的作用，内脏脂肪细胞中的游离脂肪酸释放出来，在推动HTGP更为严重的疾病表现中起着关键作用[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。我们之前的时间序列脂质组学研究进一步表明，脂质失衡，尤其是以游离脂肪酸为核心的失衡，是不同严重程度急性胰腺炎模型的共同特征[16]、[17]。虽然已有研究开始探讨不同类型胰腺炎中的代谢改变及血浆脂质组变化[18]、[19]、[20]，但HTGP的特定代谢特征仍不完全清楚。
显然，HTGP的主要代谢异常是脂质代谢紊乱。这一过程会导致易受酶促反应和自由基氧化影响的脂质底物过度积累[21]。这些被氧化的脂质在多种疾病状态下都被视为重要的生物标志物和致病介质[22]。由酶促作用产生的氧化脂质主要来自多不饱和脂肪酸或胆固醇[23]，其中包括通过脂氧酶生成的生物活性物质——这类酶在急性炎症的启动和消退过程中都起着关键作用[24]。鉴于脂氧酶活性与炎症进展之间的密切关联，针对这类酶家族有望成为治疗HTGP的有效抗炎策略[21]。
在本研究中，我们通过对不同病因的急性胰腺炎患者进行血浆代谢组学分析，确定了HTGP的独特代谢特征，这些特征在HTGP大鼠模型中得到了进一步验证。值得注意的是，13-羟基十八碳二烯酸水平显著下降，这表明ALOX15脂质过氧化途径中的代谢流发生了改变。我们还通过氧化脂质组学分析，证实HTGP大鼠的外周循环和胰腺组织中存在严重的脂质过氧化现象。基于这些代谢变化，我们以花生四烯酸15-脂氧酶为靶点，证实药物抑制ALOX15确实能有效缓解HTGP病情。
章节要点
人类样本
这项病例对照研究方案已获得西华医院机构审查委员会和生物医学伦理委员会的批准（批准编号分别为2018年456号，2020年196号）。样本的纳入标准、排除标准及采集方法已在先前文献中详细描述[25]。健康对照组来自西华生物库，而急性胰腺炎患者则从四川大学西华医院48小时内收治的患者中选取。
ABP与HTGP在临床特征上的显著差异
我们首先重新分析了147名参与者（41名健康对照组，42名ABP患者，64名HTGP患者）的数据，以比较不同病因导致的急性胰腺炎的临床特征[25]。与ABP组（69%）相比，HTGP组中男性比例更高（75%）（图1A），且HTGP患者的平均年龄显著低于ABP患者（图1B）。通过逻辑回归分析血液检测结果后发现，ABP和HTGP患者在常规血液指标上表现出高度相似的变化。
讨论
在本研究中，我们采用了转化研究策略来探究HTGP的代谢发病机制。通过对患者血浆进行靶向代谢组学分析，我们发现13-羟基十八碳二烯酸这种代谢物的水平显著降低，这一发现也在HTGP大鼠模型中得到了验证。功能实验表明，外源性补充13-羟基十八碳二烯酸会加剧炎症反应并加重疾病程度。13-羟基十八碳二烯酸水平的下降意味着ALOX15脂质过氧化途径中的代谢流发生了改变。
CRediT作者贡献说明
邱琪：撰写——初稿、方法学、数据整理、概念设计。李万萌：撰写——审阅与编辑、可视化、定量分析、数据整理。陈静：验证、方法学。蒲千伦：验证、软件应用。江娜：验证、软件应用。王一琴：验证、软件应用。史娜：资源提供。王满江措：资金获取。杜丹：撰写——审阅与编辑、研究实施。刘红：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资源提供、项目管理。
资助情况
本研究得到了四川省中医药管理局（项目编号：2023ZD04，负责人：Q.X.）以及四川省自然科学基金青年基金（项目编号：2025ZNSFSC0992，负责人：M.W.）的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
作者们感谢质谱中心的王瑞、实验动物中心的陈晓婷和杨光，以及四川大学西华医院研究核心设施的张毅和唐巧琳的帮助。
邱琪|李万萌|陈静|蒲千伦|江娜|王一琴|史娜|王满江措|杜丹|刘红|夏青
