产前对乙酰氨基酚对早产儿出生时呼吸努力的影响：一项可行性试验

《Children》：The Effect of Antenatal Paracetamol on Breathing Effort of Premature Infants at Birth: A Feasibility Trial

　　

背景：前列腺素E2（PGE2）抑制围产期呼吸。使用对乙酰氨基酚降低产前PGE2浓度可能刺激早产儿出生时的自主呼吸。本研究旨在评估产前使用对乙酰氨基酚的可行性和潜在效应。方法：在这项随机、安慰剂对照、三盲可行性试验中，孕周<31周的孕妇被随机分配接受静脉注射对乙酰氨基酚（干预组）或安慰剂（对照组）。多胎妊娠也可纳入，婴儿数量可能超过纳入的孕妇人数。主要结局为在出生前30–120分钟内给予研究药物的可行性。次要探索性结局包括出生后1–10分钟内的呼吸及其他生理参数测量，比较母亲接受研究药物（无论给药时机如何）所分娩婴儿的上述指标。计划纳入40例。结果：该试验在因招募率低而终止前共纳入23例孕妇。5例孕妇未接受研究药物，18例接受了研究药物（每组9例）。总体而言，23例纳入孕妇中有11例（48%）在指定时间窗口内接受了研究药物。干预组9例孕妇分娩13例婴儿，对照组9例孕妇分娩12例婴儿。在婴儿中，平均分钟通气量在两组间无显著差异（干预组（n = 13）vs. 对照组（n = 12）；均值±标准误；147 ± 12 vs. 114 ± 14 mL/kg/min，p = 0.093）。然而，干预组的分钟通气量曲线下面积显著更高，吸气驱动更强，心率更快（1120 ± 410 vs. 707 ± 346 mL/kg，p = 0.020；11.8 ± 1.0 vs. 8.4 ± 1.3 mL/kg/breath/s，p = 0.046；137 ± 5 vs. 121 ± 5 beats/min，p = 0.037）。结论：在出生前30–120分钟内给予产前对乙酰氨基酚仅在一半孕妇中可行，低于预先设定的80%可行性阈值，但探索性研究结果表明其可能改善早产儿的呼吸努力。

**产前对乙酰氨基酚对早产儿出生时呼吸努力的可行性试验：研究解读**

**一、研究背景与问题提出**

早产儿由于呼吸系统发育不成熟，出生后常需无创呼吸支持以完成肺通气和气体交换。无创呼吸支持的有效性高度依赖婴儿的自主呼吸努力，自主呼吸可维持喉部开放，确保供给的空气和氧气能够到达肺部。然而，早产儿出生时自主呼吸往往受到抑制，这与围产期炎症密切相关。炎症反应通过释放前列腺素等炎性介质抑制呼吸，其中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可结合脑干呼吸中枢的受体，降低神经元放电频率，从而抑制呼吸驱动。早产儿常暴露于早产临产、缺氧及绒毛膜羊膜炎等促炎事件，这些因素均会增加产前前列腺素暴露，进一步加重出生时呼吸抑制的风险。

针对这一病理生理机制，研究人员提出假设：通过降低产前前列腺素浓度，可能刺激早产儿出生时的自主呼吸。对乙酰氨基酚（paracetamol）作为一种乙酰苯胺衍生物，已被证实可通过多种机制降低中枢PGE2浓度。动物实验表明，对乙酰氨基酚可通过胎盘屏障并刺激胎羊的胎儿呼吸运动。一项回顾性观察性匹配队列研究也发现，母体在分娩前24小时内口服对乙酰氨基酚与早产儿出生时急性抢救干预减少相关，尤其是表面活性物质需求降低。然而，妊娠期药代动力学变化使对乙酰氨基酚的给药时机成为关键问题——随着孕周增加，分布容积和清除率升高，药物半衰期缩短。为在治疗浓度范围内发挥效应，研究人员考虑应在出生前30–120分钟内静脉给药。基于上述背景，该研究旨在评估产前静脉给予对乙酰氨基酚的可行性，并初步探索其对早产儿出生时自主呼吸的潜在影响。

**二、研究设计与关键技术方法**

该研究为单中心、三盲、随机、安慰剂对照的药物可行性试验，于2023年9月至2025年1月在荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Centre，LUMC）开展，已通过Central Committee on Research Involving Human Subjects（CCMO）伦理审批。研究纳入孕周<31周（后经方案修订扩展至30⁺⁶周）的孕妇，干预组接受1000 mg静脉对乙酰氨基酚，对照组接受等量0.9%氯化钠安慰剂。主要结局为可行性，定义为孕妇在出生前30–120分钟内接受三剂以内研究药物的成功率，预先设定80%为可行性阈值。次要探索性结局包括出生后1–10分钟内的分钟通气量、分钟通气量曲线下面积（area under the curve，AUC）、吸气驱动、呼吸频率、心率（heart rate，HR）、血氧饱和度（SpO₂）及吸入氧浓度分数（fraction of inspired oxygen，FiO₂）等生理参数。研究使用呼吸功能监测仪及NewLifeBox-R生理记录系统采集数据，采用Pulmochart软件进行逐 breaths 分析。统计分析采用线性混合模型评估呼吸参数随时间的变化，采用独立样本t检验比较AUC等汇总指标。

**三、主要研究结果**

**3.1 可行性结局**：研究期间共有110例孕周在23⁺⁰–30⁺⁶周的孕妇分娩，其中90例符合纳入条件。最终纳入23例孕妇（16例单胎、7例多胎），分娩31例婴儿。5例（22%）纳入孕妇未接受研究药物，原因包括在给药前已分娩（n = 2）和后勤问题（n = 3）。在23例孕妇中，仅11例（48%）在出生前30–120分钟内接受了研究药物，低于预先设定的80%阈值。亚组分析显示，阴道分娩的可行性为38%（5/13），剖宫产为60%（6/10）。给药至分娩的中位时间为70分钟（IQR 35–137）。产科医生调查问卷显示，75%认为在正确时间窗口内成功给药，81%使用了提供的方案。

**3.2 呼吸努力**：干预组（n = 13）与对照组（n = 12）婴儿出生后10分钟内的平均分钟通气量无显著差异（147 ± 12 vs. 114 ± 14 mL/kg/min，p = 0.093）。然而，干预组的分钟通气量AUC显著高于对照组（1120 ± 410 vs. 707 ± 346 mL/kg，p = 0.020），表明累积吸入气体总量更大。此外，干预组的吸气驱动显著更高（11.8 ± 1.0 vs. 8.4 ± 1.3 mL/kg/breath/s，p = 0.046），反映呼吸中枢刺激活性增强。其他呼吸参数（吸气潮气量、呼吸频率、呼吸间变异性）在两组间无显著差异。

**3.3 其他生理参数**：干预组婴儿的心率显著高于对照组（137 ± 5 vs. 121 ± 5 beats/min，p = 0.037），且达到心率>100次/分钟的时间更短（中位数2:10 vs. 2:51分钟，p = 0.019）。SpO₂和FiO₂在两组间无显著差异。

**3.4 呼吸支持结局**：两组在产房及新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的呼吸支持参数及入NICU时初始直肠温度方面无显著差异。

**四、讨论与结论**

本可行性试验纳入23例孕妇后因招募率低而提前终止，但样本量已超过可行性评估所需的最低要求（n = 21），足以对可行性进行可靠评估。研究证实产前对乙酰氨基酚的给药方案可行性不足，主要障碍包括产前知情同意的必要性、狭窄的给药时间窗口以及阴道分娩时间预测的固有困难。探索性结果提示产前对乙酰氨基酚可能增强早产儿的自主呼吸努力，表现为累积分钟通气量和吸气驱动增加，同时心率升高可能反映肺通气加速带来的肺血流量和静脉回流增加。然而，研究未测量婴儿体内的对乙酰氨基酚和PGE2浓度，无法验证生物学机制。研究未对多重检验进行校正，结果应视为假设生成性质。未来研究可考虑采用前后对照实施设计，以消除盲法和知情同意带来的后勤障碍，提高给药可行性。鉴于对乙酰氨基酚在全球的可及性和早产的高发病率，该药物有望成为一种简便、可扩展的干预措施，改善早产儿出生时的心肺转换。

**研究结论**：在这项随机、安慰剂对照、三盲可行性试验中，产前在出生前30–120分钟内给予对乙酰氨基酚仅在一半纳入孕妇中可行，低于预先设定的80%阈值。尽管产前对乙酰氨基酚可能增加早产儿的自主呼吸，但样本量较小，无法对这些探索性效应得出确定性结论。需要更大规模和更优设计的研究来评估产前对乙酰氨基酚在支持出生时心肺转换中的作用。