《Biosensors and Bioelectronics》：Highly responsive signal-on biosensor based on autocatalytic and antifouling cell membrane gel interface for ultrasensitive immunoassay
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摘要在传感分析中，通过目标物控制信号切换是提升检测灵敏度的关键方法。为增强控制效果，本研究设计了一种基于可控释放与协同反应催化策略的抗污传感器。具体而言，以生物相容性的红细胞膜为骨架构建凝胶界面，以此避免血清环境中干扰蛋白的非特异性吸附。其次，利用抗原与抗体的强特异性结合，使S量
摘要
在传感分析中，通过目标物控制信号切换是提升检测灵敏度的关键方法。为增强控制效果，本研究设计了一种基于可控释放与协同反应催化策略的抗污传感器。具体而言，以生物相容性的红细胞膜为骨架构建凝胶界面，以此避免血清环境中干扰蛋白的非特异性吸附。其次，利用抗原与抗体的强特异性结合，使S量子点从中孔SiO?的腔体中释放出来，从而实现目标诱导的信号自激活。同时，封装在抗污水凝胶中的钯纳米立方体可对发光信号进行自催化，进而实现高响应度的信号激活。界面抗污与可控释放功能的结合有效避免了外部环境及背景信号的干扰，提升了目标诱导响应的可靠性，而高响应度信号激活模式则赋予了该生物传感器极高的灵敏度。基于此，所构建的生物传感器能够在100 fg/mL至1 μg/mL的宽检测范围内实现对鳞状细胞癌抗原的痕量检测，其检测下限可达27.7 fg/mL，满足了相关癌症早期临床诊断的需求。这种基于细胞膜抗污与高响应度信号激活的生物传感平台，为临床诊断及其他生物检测应用提供了有力的工具。
引言
作为全球最致命的癌症之一，早期食管癌缺乏特定的临床表现（Jiang等人，2025年）。研究表明，食管癌患者的鳞状细胞癌抗原血清水平显著升高（Li等人，2025年）。因此，灵敏检测鳞状细胞癌抗原是提升食管癌早期诊断效率的有效手段。目前，已有多种检测鳞状细胞癌抗原的分析方法被开发出来，如酶联免疫分析法（Erickson等人，2010年）、光电化学免疫分析法（Bao等人，2018年）以及化学发光免疫分析法（Li等人，2014年）。其中，电化学发光法因其高灵敏度以及较低的背景干扰，已被广泛用于生物标志物的检测（Wang等人，2025年；Wu等人，2025a年；Zhang等人，2025年），因而成为检测鳞状细胞癌抗原的理想方法。
在临床分析中，干扰蛋白可能会吸附在传感界面上，从而降低传感器的检测灵敏度及使用寿命（Ma等人，2024年），而通过在传感界面设置保护层可解决这一问题。目前有研究指出，两性离子聚合物可通过形成水化层、电荷中和、降低表面能以及结构空间阻碍等方式，为传感器赋予抗污性能（Fan等人，2025年；Ding等人，2023年；Lu等人，2024年；He等人，2025年）。然而，两性离子聚合物在生物分析中的应用也逐渐暴露出一些固有局限（Chou和Qu，2023年）。一方面，这类聚合物难以进行表面功能改性；另一方面，其在制备过程中可能残留的疏水片段以及未中和的表面电荷可能会引发生物毒性。鉴于这些缺陷，亟需设计出易于改性且具有良好生物活性的抗污平台。Guo团队所开展的研究提出了一系列仿生界面，用于构建高性能抗污传感平台，为抗污传感器的生物应用提供了技术路径（Huang等人，2023年）。由红细胞膜涂层构成的仿生界面能够规避合成材料的固有缺陷，借助其内在的膜结构实现极低的非特异性吸附。具体而言，红细胞膜的外表面富含糖蛋白和糖脂（Huang等人，2025a年；Zhu等人，2018a年），其末端寡糖链可以与大量水分子结合，形成致密的水化层（Wu等人，2025b年）。此外，水凝胶凭借丰富的亲水基团能够形成稳定的水化层，从而具备良好的抗污性能，而且其基质中含有大量活性位点，便于后续的功能改性，因此是非常理想的生物传感抗污基底（Tian等人，2026年）。将红细胞膜引入水凝胶作为抗污基底，不仅能够提升抗污效果，还能提高传感界面在生物环境中的适用性。
半导体量子点具有尺寸可调、光化学稳定性好以及单次激发即可多波长发光的特性（Yang等人，2022年；Chen等人，2025年）。其中，硫量子点作为一种新兴的发光材料（Shen等人，2018年），具有稳定的阴极电化学发光特性，在生物分析领域具有较高的应用潜力（Ji等人，2021年）。为了放大输出信号，设计高效的协同反应催化剂是一种可行方案，该方法可突破传统二元电化学发光系统中对发光物质及协同反应物浓度的依赖（Song等人，2026年；Xu等人，2025年）。研究人员利用多价金属的不同价态变化来催化生成电化学发光所需的活性中间体（Huang等人，2025b年）。其中，具有可变价态且电催化活性良好的贵金属纳米材料是理想的选择，这类材料能够降低协同反应物的氧化还原电位，并持续催化自由基的生成（Su和Chen，2021年；Zhu等人，2018b年）。此外，为进一步发挥强输出信号的优势，使检测信号的变化更为明显，本研究还设计了可控释放策略，以实现高响应度的信号激活，这一设计提升了传感器的灵敏度与准确性，同时降低了假阳性和假阴性的出现概率（Zhao等人，2023年）。
本研究以[γ-聚谷氨酸/聚(3,4-乙烯二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸盐)（PEDOT:PSS)/红细胞膜]（GPRP）水凝胶作为抗污基底，硫量子点作为发光物质，钯纳米立方体作为协同反应催化剂，中孔SiO?作为可控释放载体，共同构建了一种超灵敏、高响应度的抗污传感器。具体而言，将红细胞膜与PEDOT:PSS封装在水凝胶中，使得抗污界面具备良好的生物相容性及高导电性，从而避免了目标物质的生物活性以及传感系统输出信号受到干扰。其次，钯纳米立方体封装在水凝胶中后，使得抗污界面具备了催化功能。其中，钯离子的0价与2+价之间的价态转换可催化硫酸根自由基的生成，进而增强硫量子点的电化学发光强度。由于抗原与抗体之间存在强烈的特异性结合，在鳞状细胞癌抗原的刺激下，中孔SiO?的孔隙会打开，促使硫量子点释放出来，从而实现高效的自激活信号输出。通过上述多种策略的结合，所设计的生物传感器实现了鳞状细胞癌抗原的痕量检测，其检测下限低至27.7 fg/mL，为食管癌的精准、灵敏诊断提供了有力支持。
章节节选
硫量子点的制备
首先，将4克氢氧化钠和3克聚乙二醇溶解在100毫升超纯水中，随后加入1.6克升华硫粉。将混合溶液在90℃的油浴中，在氧气氛围下持续搅拌10小时，最终得到澄清的黄色溶液。所得的硫量子点通过分子量为3500道尔的透析袋进行72小时的透析处理，最后经冷冻干燥得到固体样品。
硫量子点的表征
如图1A-B所示，硫量子点的透射电子显微镜图像显示其为均匀的球形结构，平均直径为3.04纳米。通过高分辨率透射电子显微镜分析，可观察到清晰的晶格条纹，晶格间距为2.1埃，这与硫量子点的（337）晶面相对应（Ji等人，2021年；Wang等人，2019年）。在图S2中，所制备的硫量子点在330纳米处显示出特征吸收峰，这一结果与之前的研究结果相似
结论
综上所述，本研究成功构建了一种超灵敏、高响应度的抗污生物传感器，可用于复杂血清样本中鳞状细胞癌抗原的痕量检测。首先，基于红细胞膜的GPRP水凝胶的设计提升了传感界面的抗污能力、生物相容性以及导电性。通过接触角测量、动态光散射分析以及荧光成像实验，验证了该生物传感器出色的抗污性能。其次，可控释放策略使得该传感器具备更为显著的检测性能
CRediT作者贡献说明
陈良宇：验证工作、实验研究。董正军：初稿撰写、验证工作、方法设计、实验研究、正式分析、数据整理、概念构思。宋贤珍：论文审阅与编辑、项目指导、软件应用、资金申请、概念构思。赵璐：论文审阅与编辑、项目指导、软件应用、资源协调、资金申请、正式分析。丁彩凤：论文审阅与编辑、项目指导、资金申请、概念构思
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关联或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：22404090、22374086）、山东省泰山学者基金（项目编号：tstp20231227）、山东省自然科学基金（项目编号：ZR2024QB06及其扩展编号）以及青岛市博士后科学基金（项目编号：QDBSH20250101064）的支持。
Zhengjun Dong|Liangyu Chen|Lu Zhao|Xianzhen Song|Caifeng Ding
中国山东省青岛市科技大学化学与分子工程学院，生命科学光电传感与分析化学重点实验室，教育部重点实验室，山东省生化分析重点实验室，266042，中国
