间歇性禁食通过Alistipes finegoldii–尿酸–STING神经免疫轴缓解神经性疼痛和认知功能障碍

《Brain, Behavior, and Immunity》：Intermittent fasting alleviates neuropathic pain and cognitive deficits via an Alistipes finegoldii–Hippuric Acid–STING neuroimmune axis

　　

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  间歇性禁食能够缓解神经性疼痛及认知功能缺陷。
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  间歇性禁食可改变肠道微生物群，增加Alistipes finegoldii的数量。
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  补充A. finegoldii可产生与间歇性禁食相似的镇痛效果。
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  马尿酸在间歇性禁食对疼痛、认知及焦虑的改善中起关键作用。
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  微生物群与代谢物介导的神经保护作用需要STING抑制才能实现。

引言

慢性疼痛以持续的痛觉异常以及频繁出现的认知情感障碍为特征，严重影响了全球数百万人的生活质量（Cohen等人，2021年）。除了直接的感官负担外，神经性疼痛还与神经退行性病变以及焦虑、抑郁等精神疾病的高发风险相关，这无疑是一个日益严重的公共卫生问题（Bushnell等人，2013年；Han等人，2024年；Moriarty等人，2011年；Whitlock等人，2017年；Wiech，2016年）。越来越多的证据表明，神经性疼痛及其带来的认知问题存在共同的机制，如神经炎症、神经递质失调、大脑结构和功能改变、激素失衡以及肠脑轴功能障碍（Green等人，2025年；Hua等人，2022年；Paroli等人，2025年；Rhodin等人，2014年；Zhang等人，2025年）。然而，目前的疗法通常只是单独针对疼痛或认知问题。由于缺乏可靠的生物标志物，疾病的早期检测十分困难，而且某些止痛药的长期使用还会带来认知方面的不良后果。综上所述，迫切需要安全且基于特定机制的干预方法，能够同时解决疼痛及其相关的认知和心理问题。

尽管阿片类药物和非甾体抗炎药等一线止痛药被广泛使用且疗效显著，但它们严重的副作用——包括成瘾、耐受性以及胃肠道并发症（Barton，2025年；Ellis和Rodin，2026年；Hirai等人，2025年；Inage等人，2024年）——使得这些药物难以长期使用。这一治疗困境使得人们更加关注那些具有更广泛作用的非药物策略（Di Francesco等人，2018年；Lee等人，2021年）。在众多此类策略中，间歇性禁食作为一种有前景的生活方式干预手段，已被证明在代谢紊乱、神经退行性疾病、精神疾病以及自身免疫性疾病等方面都具有治疗效果（Barati等人，2023年；Lv等人，2025年；Ma，2024年；Mattson，2025年；Perez-Kast和Camacho-Morales，2025年）。临床前研究显示，间歇性禁食可以通过减轻神经炎症、对抗氧化应激、调节激素和代谢信号以及促进髓鞘修复来缓解疼痛（Caron等人，2022年；Chang等人，2025年；Serger等人，2022年；Shin等人，2023年）。此外，间歇性禁食还显示出降低阿片类药物耐受性的潜力，这说明它在慢性疼痛管理中具有更广泛的适用性（de los Santos-Arteaga等人，2003年；Duron等人，2020年）。鉴于神经炎症、氧化应激、代谢紊乱以及髓鞘损伤在疼痛相关的认知和情感功能障碍中起着核心作用，间歇性禁食有望成为治疗神经性疼痛的有效手段。不过，目前仍不清楚间歇性禁食之所以能改善疼痛和认知功能，其背后的分子机制是什么。

肠脑轴是一种双向的神经免疫-内分泌通信系统，它在调节痛觉感知以及高级认知功能方面发挥着重要作用（Aburto和Cryan，2024年；Chang等人，2022年；Ferri等人，2026年；Ma等人，2025年；Nuzum等人，2024年；Schneider等人，2024年）。微生物产生的代谢物能够影响宿主的免疫功能、突触可塑性、炎症反应以及神经回路的活动。我们之前的研究表明，膈下迷走神经切断术会改变接受完全弗氏佐剂处理的实验小鼠的疼痛敏感度和空间记忆能力（Yue等人，2023年）。我们还发现，艾司氯胺酮能够改善慢性压迫损伤模型中的记忆缺陷（Jiang等人，2024年），并且通过改变肠道微生物群及其代谢物来缓解奥沙利铂引起的异常痛感（Luan等人，2025年）。这些研究结果凸显了针对肠道微生物群的干预措施的治疗潜力；不过，间歇性禁食是否通过肠道产生的代谢物在伴有认知功能下降的慢性疼痛中发挥其益处作用，目前尚不明确。

在本研究中，我们探讨了间歇性禁食在三种不同的慢性疼痛小鼠模型——慢性压迫损伤模型、完全弗氏佐剂处理模型以及奥沙利铂处理模型中，是如何影响痛觉过敏、认知功能障碍以及类似焦虑行为的。通过整合宏基因组学和代谢组学分析，我们确定了Alistipes finegoldii及其代谢产物马尿酸是间歇性禁食带来神经行为改善的关键介质。在另一个独立的临床样本分析中，我们发现慢性疼痛患者的血清马尿酸水平明显低于无疼痛症状的对照组，这一发现表明该研究结果具有实际应用价值。从机制层面来看，我们证实A. finegoldii所导致的马尿酸水平上升，是通过抑制依赖STING基因的神经免疫轴，从而实现间歇性禁食的镇痛、抗焦虑以及提升认知功能的作用。综上，这些研究结果揭示了一条此前未被发现的肠道微生物群-代谢物通路，这条通路将间歇性禁食与神经免疫调节联系在一起，也为开发针对慢性疼痛及其相关认知问题的代谢物基疗法奠定了基础。

章节摘要

实验动物

实验用成年雄性C57BL/6J小鼠（体重20–24克，年龄6–8周）购自中国郑州大学的实验动物中心，这些小鼠被饲养在温度为22±2℃、光照周期为12小时/12小时（早上7点亮灯）、处于SPF级环境下的笼子里，每笼5只。小鼠在进入实验环境后至少要适应7天，期间可自由获取食物和水。所有实验操作均经过了郑州大学动物实验伦理委员会的审核与批准。

干预前的间歇性禁食可在多种小鼠模型中缓解慢性疼痛及相关认知和焦虑症状

我们首先进行了一项“间歇性禁食效果窗口”初步实验，在慢性压迫损伤手术后立即开始实施间歇性禁食（见补充图1A）。在手术后的第1天、第3天、第7天、第14天和第21天分别测量了小鼠的体重和身体长度，然后在第22天到第26天进行了行为测试。正如预期，与正常饮食组相比，间歇性禁食组的小鼠体重显著降低（见补充图1B）。而慢性压迫损伤组加正常饮食组的小鼠，其体重和身体长度相比假手术组加正常饮食组也有明显下降，这证明了实验模型的建立是成功的。尽管间歇性禁食在一定程度上降低了

讨论

间歇性禁食被认为是一种有效的系统性干预手段，能够调节人体的代谢、免疫以及神经功能通路；不过，它与慢性疼痛以及疼痛相关的认知功能下降之间的具体机制至今仍不清晰。由于饮食干预主要是通过胃肠道起作用的，而且神经炎症又是周围神经损伤后导致中枢神经系统功能障碍的重要原因，因此我们设计了这项研究，旨在阐明饮食干预与

作者贡献

KH、XW和JY负责这项研究的设计工作。DQ、XL、XD以及YQ负责执行实验操作。XD负责数据分析工作。XD、XW、KH和JY共同撰写了论文的大部分内容。所有作者都阅读并通过了最终稿件。

CRediT作者贡献说明

丁欣：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，软件使用，方法学，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。邱迪：写作——审阅与编辑，方法学，研究实施。李新宇：写作——审阅与编辑，方法学，研究实施。乔玉涵：写作——审阅与编辑，方法学，研究实施。桥健二：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，研究指导，概念构建。王兴明：写作——审阅与编辑，

伦理审批

本研究的实验方案已经得到了郑州大学动物实验伦理委员会的批准（批准编号为ZZU-LAC20230526）。而本研究中所使用的人类样本相关实验，则获得了郑州大学第一附属医院机构科学研究与临床试验伦理委员会的批准（批准编号为2025-KY-0718）。

发表同意书

无需提供。

数据与代码共享情况

该研究对应的16S rRNA序列数据已存放在NCBI序列读段档案库中，访问编号为PRJNA1268743。

Park和Shin，2022年。

利益冲突声明

所有作者均声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金的资助（项目编号分别为U23A20421，资助对象为杨建军，以及81901139，资助对象为王兴明）。此外，本研究还获得了河南省重点医学技术计划的资助（项目编号LHGJ20230212，资助对象为王兴明）。我们在撰写论文时使用了OpenAI推出的ChatGPT 5 Thinking人工智能工具，以提高论文的可读性。

Xin Ding|Di Qiu|Xin-Yu Li|Yu-Han Qiao|Kenji Hashimoto|Xing-Ming Wang|Jian-Jun Yang