多发性硬化症相关脱髓鞘动物模型中的尼莫地平：一项系统评价

《Brain Research》：Nimodipine in animal models of demyelination relevant to multiple sclerosis: a systematic review

　　

摘要

背景

多发性硬化症是一种常见的炎症性神经退行性疾病，其特征为轴突损伤、神经元死亡以及髓鞘脱失。目前针对多发性硬化症复发的治疗方法仍然有限，这类治疗虽能缓解急性功能丧失，但对长期残疾并无改善作用。本研究旨在对尼莫地平在实验性髓鞘脱失模型中的效果进行系统评价，这些模型包括实验性自身免疫性脑脊髓炎以及啮齿动物中的铜唑模型。

方法

本研究遵循PRISMA声明开展。我们在PubMed、Scopus、Cochrane图书馆以及Google Scholar中进行了系统性检索。主要评估指标为实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床疾病严重程度（最高临床评分和/或累积疾病负担），次要评估指标包括复发情况（如有报告）、组织学上的髓鞘状况、少突胶质细胞标记物、神经轴突损伤标记物以及炎症相关指标。研究还使用SYRCLE工具对偏倚风险进行了评估。

结果

在4660篇检索结果中，有5项研究被纳入系统评价范围（4项关于实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究，1项关于铜唑模型的研究）。这些研究中尼莫地平的给药方式各不相同，包括口服、静脉注射、腹腔注射、皮下注射或通过渗透泵给药，剂量为1–30毫克/千克/天。纳入的研究显示，尼莫地平对多发性硬化症实验模型中的复发相关指标、髓鞘形成、炎症反应以及神经保护作用存在差异性。总体而言，尼莫地平能够降低临床疾病严重程度或累积疾病负担，但其在复发相关指标方面的效果并不一致。

结论

临床前研究结果表明，尼莫地平可能有助于减轻疾病严重程度和髓鞘脱失，并促进与修复相关的过程，在与多发性硬化症相关的啮齿动物模型中表现出了较好潜力。不过，若要评估尼莫地平在多发性硬化症患者中的应用价值，还需开展更多样本量充足、报告透明的临床前重复研究以及早期临床试验，才能进一步推动其向临床应用转化。

引言

多发性硬化症是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响中枢神经系统，其发病机制与炎症、髓鞘脱失以及神经元丢失有关。全球范围内有超过200万患者患有此病，它是年轻人中最常见的神经系统疾病（Haki等人，2024年；Boltz等人，2022年）。该病的特点是免疫系统会攻击中枢神经系统中的抗原，这些抗原包括少突胶质细胞/髓鞘、神经元以及轴突相关的抗原（Trapp和Nave，2008年；Kuerten等人，2020年）。由于该病会导致功能障碍，且患者需要长期服药甚至提前退休，因此会给社会经济带来沉重负担（Kobelt等人，2017年）。目前该病尚无法治愈，虽然有多种治疗手段，但这些方法主要是通过调节和抑制免疫反应来延缓疾病进展、减轻临床症状（Boltz等人，2022年；Desai等人，2020年）。由于缺乏有效的治疗方案，病情复发往往会导致严重的功能丧失，而且大约三分之一的接受类固醇治疗的患者无法完全康复（Desai等人，2020年）。在这种背景下，对现有药物进行重新定位，即为已有药物寻找新的用途，成为开发多发性硬化症新疗法的一种颇具前景的途径（Jourdan等人，2020年）。

尼莫地平是少数被研究较少的药物之一，但它具有抑制神经炎症和神经退行性变的作用，同时还能促进髓鞘再生（Schampel等人，2017年）。作为一种二氢吡啶类药物，尼莫地平属于1.2型电压门控L型钙通道拮抗剂，通常用于治疗蛛网膜下腔出血后的血管痉挛，而蛛网膜下腔出血是中风中第三常见的类型。由于其对该中枢神经系统的较高亲和力，它有时也被用于治疗急性缺血性中风血管痉挛时的相关症状（Takano等人，2004年；Li等人，2009年；Levy等人，1991年；Damaj和Martin，1993年；Kumar等人，2012年；Wischmann等人，2026年；Rahmani等人，2014年）。

有一些研究探讨了尼莫地平在多发性硬化症动物模型中的作用，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型以及铜唑模型，但目前尚缺乏关于这一主题的全面系统评价。因此，我们开展了这项针对动物研究的系统评价，旨在整合现有证据、识别研究空白、为未来的研究提供方向，并为该领域的临床应用提供有价值的参考依据。

章节节选

方法

本系统评价是按照Cochrane协作组手册以及系统评价优先报告项目（PRISMA 2020）的要求开展的（Cumpston等人，2019年）。该评价的方案已登记在PROSPERO数据库中（登记编号：CRD42023393439）。

文献检索与研究描述

在去除重复文章后，共找到了4660篇相关文章。经过标题和摘要筛选后，有26项研究被纳入全文评价并接受了可行性评估。最终，有5项研究（Desai等人，2020年；Schampel等人，2017年；Ingwersen等人，2018年；Denaroso等人，2023年；Zamora等人，2020年）符合数据提取的标准（见图1）。

由于纳入研究在方法学和生物学特征上存在较大差异，因此本研究采用叙述性综合的方式呈现分析结果。

讨论

本研究旨在评估中枢神经系统选择性二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼莫地平在啮齿动物髓鞘脱失模型中的作用。尽管各项研究的设计存在差异，但现有证据总体上表明，尼莫地平能够降低实验性自身免疫性脑脊髓炎患者的临床疾病严重程度，同时有助于维持髓鞘结构或促进髓鞘再生。不过，目前的相关研究数量较少，因此对于尼莫地平作用强度及其普遍适用性的把握仍存在一定局限性。

现有治疗方案

伦理审批

无需伦理审批。本研究是对已有已发表动物研究的系统评价。

CRediT作者贡献说明

Pouya Vakilipour：论文撰写——初稿撰写、项目管理、方法设计、研究实施。Saeed Sadigh–Eteghad：论文撰写——审阅与编辑、研究监督。Amirreza Naseri：资金筹集、数据整理。Melika Ahmadi Bonabi：论文撰写——审阅与编辑、方法设计。

资金支持

本研究得到了学生研究委员会以及大不里士医学科学大学的财政资助[资助编号：71551]。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

Pouya Vakilipour|Saeed Sadigh–Eteghad|Amirreza Naseri|Melika Ahmadi Bonabi

伊朗大不里士医学科学大学神经科学研究中心