《Reproductive Medicine》：Estrobolome in the Gut–Vagina Axis: A Microbial Endocrinology Perspective
雌激素组（estrobolome）被定义为编码代谢雌激素的酶的肠道微生物基因集合，以及携带这些基因的分类群，其已成为“微生物内分泌学”新概念中肠-阴道轴的核心节点。通过调节结合型雌激素的肠肝循环，雌激素组可能调节全身雌激素可用性，从而可能影响雌激素依赖性妇科器官和组织（包括卵巢、子宫内膜以及以乳酸杆菌（Lactobacillus）为主的阴道黏膜生态系统）的生物学功能。本篇叙述性综述综合了当前关于肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）、硫酸酯酶（sulfatase）及相关酶如何塑造循环雌激素池，进而影响妇科健康的证据。研究人员概述了雌激素组的酶学与分类学结构，描述了其主要的生态决定因素，并将其与肠-阴道轴的机制相整合。随后，研究人员检验了雌激素组功能在女性生命周期中的变化，以及这些动态与阴道健康、菌群失调和复发性阴道炎、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征等疾病的交集。研究人员还综述了可能调节雌激素组作为微生物内分泌器官的新兴策略，并讨论了其对妇科健康的潜在下游影响。最后，研究人员强调了主要研究空白，特别是需要明确将雌激素组活性、全身雌激素和妇科结局联系起来的因果性、纵向、多组学研究。总体而言，现有数据支持雌激素组在肠-阴道轴中作为关键微生物内分泌角色具有机制上的合理性，但其定义尚不完整，并指向基于微生物组信息的策略，以在女性生命周期中保护和恢复妇科健康。
## 1. 引言
妇科健康依赖于全身激素、黏膜免疫和女性生殖道微生物群之间的精细调节相互作用。在生育年龄，雌激素通过调节卵泡动力学、子宫内膜增殖和容受性，以及支持乳酸杆菌主导的阴道微生物组的上皮和免疫环境，来塑造关键妇科组织（卵巢、子宫内膜和阴道黏膜）的结构和功能。低雌激素状态，无论是自然的（绝经后）还是医源性的（如GnRH类似物和芳香化酶抑制剂），均与泌尿生殖器萎缩、月经和排卵障碍、生育力受损以及阴道菌群失调和感染易感性增加相关，强调了雌激素在妇科稳态中的核心作用。
传统上，全身雌激素水平主要归因于卵巢、肾上腺和外周（尤其是脂肪组织）的产生以及肝脏代谢。然而，现在认识到，排泄到胆汁中的相当一部分结合型雌激素到达肠道，在那里遇到表达β-葡萄糖醛酸酶、硫酸酯酶及相关酶的肠道细菌，这些酶能够去结合这些代谢物并再生可被重吸收进入循环的游离雌激素。这组微生物基因及其携带的分类群被称为“雌激素组”。通过调节肠肝循环，雌激素组可以影响循环雌激素池，从而间接影响妇科器官和组织的生物学，包括雌激素敏感的阴道黏膜。
与此同时，“肠-阴道轴”的双向概念已经出现，不仅包括激素串扰，还包括细菌迁移、代谢物交换和相互连接的黏膜免疫网络。在该轴内，雌激素组可能作为关键的上游微生物内分泌调节器：肠道酶活性的变化可以重塑全身雌激素暴露，进而反馈影响卵巢和子宫内膜功能、阴道滋养、糖原可用性、黏膜免疫以及阴道微生物组的组成和弹性。
尽管有这一概念框架，雌激素组在妇科健康中的作用仍未充分探索。大多数雌激素组研究集中于乳腺癌和结直肠癌、骨骼和心脏代谢健康或子宫内膜异位症，而对综合妇科结局如月经紊乱、不孕、复发性阴道炎和泌尿生殖器萎缩的关注相对有限。关于雌激素组组成和活性如何随生命阶段变化、它们对妇科和阴道表型的影响强度，以及是否可以利用雌激素组的定向调节来预防或治疗常见妇科疾病，仍存在基本问题。与以往主要关注雌激素组本身的综述不同，本综述特别将雌激素组整合到肠-阴道轴中，强调其与阴道微生物组的相互作用，并讨论其在女性生命周期不同阶段的潜在意义。
在本综述中，研究人员（i）总结雌激素组的酶学和分类学基础；（ii）通过详细阐述将肠道微生物雌激素代谢与妇科和阴道生物学联系起来的机制，将雌激素组置于肠-阴道轴中；（iii）检查雌激素组在女性生命周期中的变化及其对妇科健康的影响；（iv）讨论可能调节雌激素组并下游影响妇科结局的当前和潜在干预措施；以及（v）强调建立因果途径和开发基于微生物组的策略以保护和恢复妇科健康所需的主要研究空白和优先事项。
## 2. 材料与方法
为进行本次叙述性综述，研究人员于2026年5月1日使用关键词“estrobolome”在PubMed数据库进行了无时间限制的检索。在2011年至2026年检索到的95篇论文中，1篇因偏离主题被排除。在其余94篇文章中，65篇为社论或综述，4篇为系统综述，13篇为人体研究（包括2项随机对照试验），12篇为体外或体内研究。研究人员首先回顾了检索到的文章中关于雌激素组的现有知识，然后扩大了文献检索范围以更好地定义感兴趣的具体主题。
研究人员最初使用关键词“estrobolome”在PubMed中进行检索，以识别专门讨论雌激素组概念的出版物。随后，使用包括“肠道微生物组”、“阴道微生物组”、“肠-阴道轴”、“β-葡萄糖醛酸酶”、“类固醇硫酸酯酶”、“雌激素代谢”、“肠肝循环”、“绝经”、“妊娠”、“子宫内膜异位症”、“多囊卵巢综合征”、“益生菌”、“饮食”和“激素治疗”等术语的组合进行了针对性检索。还检查了相关文章的参考文献列表以识别额外研究。由于这是一篇叙述性综述，研究根据其与所讨论主题的相关性进行选择，优先考虑近期原始人体研究、系统综述和适当情况下的开创性文章。
## 3. 肠-阴道轴
近年来，人们认识到微生物组并非不同身体部位的孤立实体，而是相互连接的，尤其是那些位置相近的微生物组。值得注意的是，肠道和阴道微生物组通过多种机制在所谓的“肠-阴道轴”中进行双向通信。因此，一个微生物组的变化可能影响另一个的功能，影响它们持续的稳态平衡。
### 3.1. 阴道微生物组与雌激素的作用
#### 3.1.1. 阴道微生物组组成
健康的阴道微生物组通常由单一乳酸杆菌种主导，如卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）、加氏乳酸杆菌（Lactobacillus gasseri）、惰性乳酸杆菌（Lactobacillus iners）或詹氏乳酸杆菌（Lactobacillus jensenii）。这些群体被称为群落状态类型（Community State Types, CSTs），广泛用于从微生物学角度对阴道微生物组进行分类：CST I（L. crispatus）、CST II（L. gasseri）、CST III（L. iners）和CST V（L. jensenii）。混合模式是可能的，乳酸杆菌耗竭且多样混合微生物群占优势的状态被指定为CST IV。较少见的是，阴道微生物组可能由其他乳酸杆菌种主导，如嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）或阴道乳杆菌（Lactobacillus vaginalis）等。
通常，健康状态（eubiosis）由乳酸杆菌（CST I、II、III和V）维持，它们通过产生乳酸和降低pH来保护阴道环境，从而抑制潜在病原体的生长。然而，在某些情况下，平衡会丧失（dysbiosis）：乳酸杆菌被耗竭（CST IV），pH变得更中性，多种其他有时致病的细菌可以增殖。
#### 3.1.2. 乳酸与pH维持
低pH（通常在3.5至4.5之间）由乳酸杆菌通过糖原代谢产生的乳酸维持。大多数病原体需要接近中性的pH才能生存和增殖。菌群失调促进推定或机会性病原体的增殖，因为乳酸杆菌耗竭和乳酸产生减少导致pH通常升至5以上，有时甚至超过6。
乳酸通过杀菌作用提供额外保护：未解离的酸可以穿透细菌细胞并解离为质子（H
+），降低细胞质pH并破坏代谢，以及乳酸阴离子，其在细胞内积累并扰乱代谢和离子稳态。这种效应对D-乳酸异构体比L-乳酸异构体更明显，因为后者被L-乳酸脱氢酶（L-LDH）快速代谢，该酶在细菌和人类细胞中丰富。D-和L-乳酸均由乳酸杆菌产生，但物种的相对产生不同：例如，L. crispatus是D-乳酸的最高效生产者，而L. iners仅产生L-乳酸。这些差异可能转化为不同的保护能力。
#### 3.1.3. 糖原沉积
在雌激素刺激下，阴道鳞状上皮细胞产生并在细胞质中积累糖原颗粒，并在表层生理脱落时释放它们。糖原因此变得可供阴道微生物群代谢。它被上皮或常驻细菌分泌的α-淀粉酶和支链淀粉酶等酶水解，产生单糖（麦芽糖、麦芽三糖、麦芽糊精和葡萄糖）。这些糖作为乳酸杆菌的能量来源：大多数乳酸杆菌将低聚糖转化为葡萄糖，然后发酵产生乳酸。
#### 3.1.4. 上皮细胞增殖与成熟
阴道黏膜由非角化复层鳞状上皮组成，从基底膜上的基底层层延伸，通过副基底层和中间层到面向阴道腔的表层。基底层是单行有丝分裂活跃的立方细胞，作为生发区，产生新细胞以替换从表面脱落的细胞。紧邻上方是副基底层，由2-5层较小、圆形至多边形的未成熟细胞组成，具有突出的细胞核和嗜碱性细胞质。中间层包含10-15层椭圆形至多边形的、逐渐扁平的细胞，具有清晰的细胞核；在雌激素影响下，这些细胞积累大量糖原。表层由10-12层非常扁平的鳞状细胞组成，具有浓缩、小、皱缩或固缩的细胞核。
通过结合基底层中的受体，雌激素触发快速有丝分裂活性并增加上皮厚度。它还协调成熟，驱动细胞从未成熟的副基底状态到富含糖原的中间和表层细胞。雌激素增加黏膜血流并刺激黏液分泌，主要来自宫颈腺细胞。因此，高雌激素水平产生厚、有弹性、润滑良好的上皮，而雌激素下降（例如绝经期间）导致上皮变薄和糖原储存减少。
#### 3.1.5. 黏膜免疫
尽管阴道黏膜免疫与其他黏膜部位相似，但具有独特特征。阴道缺乏组织化的黏膜相关淋巴组织，因此适应性反应主要在引流淋巴结中启动；然而，黏膜含有记忆B和T细胞，准备对先前遇到的病原体作出反应。与许多其他黏膜表面不同，IgG而非IgA是阴道中的主要抗体同种型。先天免疫也很突出，包括中性粒细胞和专门的细胞如NK细胞、γδ T细胞和MAIT（黏膜相关恒定T）细胞。抗原呈递细胞由巨噬细胞、上皮内朗格汉斯细胞和固有层树突状细胞（CD14
-和CD14
+）代表，每种具有不同的T细胞激活谱。上皮内朗格汉斯细胞和CD14
-树突状细胞有利于Th2激活、调节性耐受和组织重塑，而CD14
+树突状细胞和巨噬细胞促进Th1导向的细胞毒性反应。
雌激素在调节阴道免疫中的作用是复杂的。雌激素通常被描述为增强免疫反应，而孕激素倾向于抑制它们或使其偏向Th2谱。然而，也有报道称雌激素在某些情况下限制免疫激活，例如在妊娠期间，它们有助于防止过度炎症和对胎儿的有害免疫反应。
### 3.2. 肠道微生物组
人类肠道微生物组是一个复杂的动态生态系统，包含数万亿微生物，主要是厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）等细菌，它们与宿主共生地栖息在胃肠道中。在本综述中，为与引用的文献保持一致，使用传统门名称；这些对应于当前接受的名称Bacillota、Bacteroidota和Pseudomonadota。这些细菌在营养中发挥关键作用，通过代谢不可消化的复杂多糖、合成必需维生素如K和B12，并产生关键生物活性代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）。此外，肠道细菌对于校准先天性和适应性免疫反应以及维持肠道上皮屏障至关重要，特别是通过SCFA丁酸的作用。丁酸是结肠细胞的主要能量来源，通过促进黏膜免疫耐受和抑制炎症信号通路来促进屏障完整性。
尽管最近的荟萃分析得出结论，肠道微生物组多样性高度可变，难以就雌激素对微生物组组成的影响得出确切结论，但女性中肠易激综合征（IBS）等疾病的患病率较高表明，女性激素有助于某些肠道疾病的发展。患有IBS的女性更常报告腹胀、扩张、恶心和便秘，而男性更常出现腹泻为主的症状。患有IBS的女性也倾向于经历更大的肠外负担，包括疲劳、心理困扰和较低的健康相关生活质量。这些发现表明，包括激素影响在内的生物学因素可能塑造IBS的临床表现。
### 3.3. 肠-阴道轴
我们小组最近发表了对肠-阴道轴的全面讨论。在这里，我们仅总结将雌激素组置于该生物学框架中所必需的方面。肠道和阴道微生物组可能通过“肠-阴道轴”双向连接，这一概念最近出现并日益受到关注（表1）。至少四种机制可能解释其对女性健康的影响，我们简要概述如下。
#### 3.3.1. 细菌迁移
由于肛门和阴道前庭的紧密接近，微生物可以在这些部位之间迁移。当阴道乳酸杆菌耗竭时，菌群失调允许肠道来源的细菌在阴道中增殖。这种情况通常被称为“需氧性阴道炎（AV）”，常见致病菌包括革兰氏阴性菌（如大肠杆菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae））和革兰氏阳性菌（如粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、屎肠球菌（Enterococcus faecium））。
#### 3.3.2. 代谢物交换
肠道来源细菌产生的代谢物，如SCFAs，对肠道稳态有益，但可能对阴道平衡有害。菌群失调期间阴道SCFA水平升高创造炎症环境并损害黏膜完整性，促进性传播感染的获得并导致不良结局如早产。
#### 3.3.3. 免疫反应调节
如上所述，肠道和阴道黏膜免疫系统在几个方面有所不同。关键差异包括肠道黏膜中中性粒细胞活性受抑制、阴道中缺乏组织化的MALT（黏膜相关淋巴组织），以及阴道微环境中IgG而非IgA占主导。然而，这两个系统相互通信和合作：在肠道中引发的T细胞和产生IgA的B细胞可以通过趋化信号迁移到阴道，并有助于局部免疫防御。
#### 3.3.4. 激素肠肝循环
雌激素如雌二醇（E2）、雌酮（E1）和雌三醇（E3）是从胆固醇通过一系列酶促步骤合成的类固醇激素。在绝经前女性中，卵巢是雌激素的主要来源。在卵巢内，颗粒细胞通过芳香化酶将膜细胞产生的雄激素转化为E2。绝经后，卵巢雌激素产生下降，外周组织——尤其是脂肪组织——通过将肾上腺和残余卵巢雄激素如雄烯二酮和脱氢表雄酮（DHEA）芳香化为E1和E2，成为循环雌激素的主要来源。肾上腺通过产生和释放这些雄激素贡献上游。
当雌激素到达肝脏时，它们通过两阶段过程代谢。第一阶段涉及细胞色素P450酶，它们不可逆地在类固醇环的C-2、C-4或C-16位置羟基化E1和E2。第二阶段包括甲基化、醛缩合，最终磺化或葡萄糖醛酸化，其中硫酸盐或葡萄糖醛酸基团附着到雌激素上以增加其溶解度用于胆汁排泄。类似的结合反应发生在其他内源性化合物和外源性物质上。磺基转移酶（SULTs）优先代谢内源性分子，而UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）作用于内源性底物和外源性物质。这些结合化合物随后被分泌到胆汁中并输送到肠道，在那里暴露于肠道微生物组。某些细菌物种可以去结合这些代谢物的一部分，允许它们通过肠肝循环被重吸收到血液中，而其余部分则通过粪便消除。使用放射性标记雌激素的研究表明，约65%的E2和48%的E1在胆汁中回收，约10-15%的这些雌激素以结合形式存在于粪便中，表明大多数去结合雌激素被重吸收，可能占循环雌激素总量的约12-13%。然而，这些估计来自相对较小的历史示踪研究，应视为近似值，有待使用当代分析方法确认。由于循环雌激素水平影响阴道黏膜滋养，进而影响阴道微生物组，肠肝循环在肠-阴道轴内提供了肠道微生物组和阴道微生物组之间的机制联系（图1）。
## 4. 雌激素组
能够去结合雌激素以进行肠肝循环的肠道细菌，如上所述，构成所谓的“雌激素组”。去结合激素的能力取决于每种细菌物种的特定酶库。只有一些物种通常携带这些酶，其表达和活性可能在同种物种的菌株之间和个体之间变化。
### 4.1. 酶与活性
#### 4.1.1. β-葡萄糖醛酸酶
β-葡萄糖醛酸酶蛋白属于糖苷水解酶家族2（GH2），由GUS基因编码。根据人类微生物组计划数据库，迄今已鉴定出超过800种微生物β-葡萄糖醛酸酶，人类肠道微生物组中存在279个非冗余的独特GUS基因。GUS基因在催化残基和核心α/β水解酶折叠方面高度保守。根据活性位点附近可变序列的差异，GUS基因分为七类：环1（L1）、迷你环1（mL1）、环2（L2）、迷你环2（mL2）、迷你环1,2（mL1,2）、无环（NL）和无覆盖（NC）组。大多数肠道GUS属于NL类别（57.3%）。这些组还可根据酶在细胞内的定位进一步分类：L1型β-葡萄糖醛酸酶缺乏信号肽，定位在细胞内；L2、mL2和mL1,2型具有信号肽，靶向周质空间；mL1和NL型的定位似乎依赖于门，因为它们可能表达或不表达信号肽。
β-葡萄糖醛酸酶通过切割糖苷键水解β-D-葡萄糖醛酸苷，释放葡萄糖醛酸和先前结合的化合物（苷元）。它直接有助于多种内源性分子（包括雌激素、胆红素、胆汁酸、单胺神经递质、甲状腺激素、类固醇激素、褪黑激素、维生素和糖胺聚糖）和外源性物质（特别是药物如伊立替康、阿片类药物、NSAIDs和他汀类药物）的肠肝循环，从而调节其全身可用性和药代动力学。
#### 4.1.2. 芳基硫酸酯酶
芳基硫酸酯酶是硫酸酯酶（SULF）酶家族的一个亚组，水解硫酯结合物，特别是芳香族硫酯键。对人类微生物组计划数据库的筛选鉴定出1766种独特的肠道微生物硫酸酯酶，它们与迄今报道的已知人类或细菌硫酸酯酶具有结构和功能特征。在芳基硫酸酯酶中，类固醇硫酸酯酶（STS）特异性代谢芳香族硫酯类固醇衍生物，如硫酸雌酮（E1-S）和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S），分别释放E1和DHEA。在外周组织如脂肪组织中，E1随后可通过17-β-羟基类固醇脱氢酶1型（17-β-HSD1）转化为E2，DHEA可通过芳香化酶（CYP19A1）转化为E1和E2。
有趣的是，肠道细菌也可能表达磺基转移酶（SULT）酶，特别是芳基硫酸磺基转移酶（ASSTs），它们可以将磺酸基团转移回类固醇衍生化合物如雌激素，引导它们进行粪便排泄或进一步代谢。ASSTs可能有助于摄入的酚类化合物和环境外源性物质的解毒。它们在雌激素再循环中的作用尚不明确，但显然为雌激素组介导的激素调节增加了额外的复杂性。
#### 4.1.3. 功能异质性
如上所述，不同的结构GUS类型表现出所表达酶的不同细胞定位：L1型β-葡萄糖醛酸酶是细胞内的，而L2、mL2和mL1,2型是周质的。mL1和NL类型的定位可能变化且依赖于门。这种分布意味着功能空间分区：周质酶更可能作用于大型多糖底物（如糖胺聚糖、植物来源多糖和粘蛋白聚糖），而细胞内酶主要水解可以穿过细胞膜的小分子葡萄糖醛酸苷（如药物、内源性激素、膳食黄酮、神经递质、胆红素和胆汁酸）。β-葡萄糖醛酸酶活性位点构象的差异，特别是使活性位点更开放或更封闭的环结构的存在和长度，进一步反映了底物偏好。L1、mL1和L2类型在加工小分子葡萄糖醛酸苷方面非常高效，因为它们的环区域可以关闭这些底物，创造紧密的结合环境，促进快速水解。相比之下，mL2、mL1,2和NL类型具有更开放的活性位点，更适合结合大型、分支或聚合物底物如多糖。
### 4.2. 细菌分类群
β-葡萄糖醛酸酶在包括人类和小鼠在内的许多哺乳动物的胃肠道微生物群中广泛表达。然而，尽管其功能存在广泛，GUS基因仅限于相对较小的肠道细菌物种子集（表2）。宏基因组组装分析表明，在人类肠道中检测到的数千个分类群中，只有约50个物种被鉴定为GUS携带者。一项研究表明，携带GUS基因的细菌比例在个体间高度可变，范围从0.7%到82.2%。在图2所示的宏基因组数据集中，GUS携带分类群主要分布在拟杆菌门和厚壁菌门内，而放线菌门、疣微菌门和变形菌门占比较小。其他研究报告了大致相似的门级分布，尽管确切百分比因研究人群和分析方法而异。
#### 4.2.1. 拟杆菌属
拟杆菌属是革兰氏阴性专性厌氧菌，构成肠道微生物组的主要部分。它们在代谢复杂碳水化合物、将膳食纤维发酵为SCFAs（特别是丁酸）以及调节免疫系统方面发挥关键作用。拟杆菌属，特别是多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），拥有组织在多糖利用位点（PULs）中的广泛酶库，使它们能够降解人类无法消化的复杂植物多糖和膳食纤维。一些物种，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），产生多糖A等分子，有助于免疫教育，促进耐受并减少肠道炎症。高水平的拟杆菌通常与健康、富含纤维的饮食和肠道完整性维持相关。它们还通过消耗残余氧气帮助调节肠道环境，从而支持严格的厌氧环境。
拟杆菌属是人类肠道中GUS基因的主要携带者之一，因为GUS序列丰度与微生物组中拟杆菌相对丰度强相关。不同的拟杆菌物种表达结构和功能不同的GUS酶，能够加工小分子葡萄糖醛酸苷和多糖。例如，卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）携带mL1型GUS序列，而脆弱拟杆菌表达L1型酶。多形拟杆菌拥有独特的GUS家族（GH154），作为阿拉伯半乳聚糖β-1,6-葡萄糖醛酸酶，是该物种用于代谢复杂膳食纤维的更广泛多功能酶库的一部分。
#### 4.2.2. 厚壁菌门
厚壁菌门是细菌GUS酶的主要来源，常见于梭菌属（Clostridium）、乳杆菌属（Lactobacillus）、肠球菌属（Enterococcus）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）。
在厚壁菌门中，梭菌属是高活性GUS酶的主要储存库。产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）和梭菌属（Clostridium scindens）等物种具有专门的催化环，能够高效加工肝脏来源的葡萄糖醛酸苷。通过去除葡萄糖醛酸部分，这些细菌将结合代谢物转化回其活性苷元形式，同时利用释放的糖作为碳源支持自身代谢。
在乳杆菌属和肠球菌属中，GUS产生与内源性化合物的调节特别相关。嗜酸乳杆菌和粪肠球菌等物种表达靶向雌激素和胆汁酸葡萄糖醛酸苷的酶。这种去结合促进这些激素和脂质通过肠肝循环重吸收，直接影响全身激素平衡和膳食脂肪的乳化。在乳杆菌中，加氏乳杆菌和罗伊氏乳杆菌的菌株已被证明主动表达β-葡萄糖醛酸酶，而其他乳杆菌物种被认为是低生产者。
在普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）中，GUS酶通常参与从其结合的非活性形式释放膳食多酚。这种活性不仅为F. prausnitzii提供生长底物，还产生增强上皮屏障和调节局部免疫反应的生物活性次级代谢物，将厚壁菌门来源的GUS活性与宿主稳态联系起来。
瘤胃球菌属成员通过协同使用GUS和其他糖苷酶作为复杂聚糖的关键降解者。物种如活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）使用这些酶分解宿主粘蛋白和膳食纤维，这些是其他微生物无法加工的。通过切割特定的糖苷键，瘤胃球菌物种将富含能量的分子释放到肠道环境中，有效地交叉喂养更广泛的微生物群落。
#### 4.2.3. 放线菌门
尽管放线菌门仅占肠道微生物组的一小部分，但它们对维持肠道稳态至关重要。最突出的成员属于双歧杆菌属（Bifidobacterium）。双歧杆菌是革兰氏阳性、微需氧、分枝杆菌。它们不是β-葡萄糖醛酸酶的主要生产者，而是拥有专门的酶机制来代谢碳水化合物和其他化合物。双歧杆菌物种调节微生物群落并拮抗典型β-葡萄糖醛酸酶生产者如梭菌属和大肠杆菌的定植。与机会性病原体不同，双歧杆菌主要使用其糖基水解酶库分解膳食聚糖和人乳低聚糖（HMOs）。通过将这些碳水化合物发酵为乳酸和乙酸，它们降低肠道pH，这可以抑制产生GUS的机会菌的生长。
长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. infantis）独特地专门通过高效和优先代谢HMOs来主导婴儿肠道。这种竞争优势使其能够排除其他细菌，包括那些产生高水平β-葡萄糖醛酸酶的细菌。通过这样做，B. longum subsp. infantis限制了生命早期胆红素和其他结合废物的重吸收，这是代谢发育的关键方面，并帮助肠道向糖分解途径而非与炎症相关的蛋白水解或葡萄糖醛酸苷切割途径训练。
在成人中，短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）和双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）分别优先降解复杂植物聚糖和粘蛋白。B. bifidum特别以紧密粘附于黏液层的能力而闻名，提供物理屏障，可能防止再激活的苷元到达肠道上皮。一些研究表明，特定的B. breve菌株可以下调邻近细菌中uidA的表达——编码大肠杆菌β-葡萄糖醛酸酶的基因。此外，B. longum的菌株通常具有胆汁盐水解酶活性，在胆汁盐被其他肠道微生物进一步转化为次级胆汁酸之前将其去结合。
#### 4.2.4. 疣微菌门
该门中的一个关键物种是阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），一种短杆状或椭圆形革兰氏阴性厌氧菌，以其高效降解粘蛋白（肠道黏液层的糖蛋白成分）而闻名。通过将粘蛋白代谢为碳水化合物和肽，它刺激粘蛋白周转和宿主上皮细胞更新，从而帮助维持肠道屏障完整性。它产生SCFAs，主要是乙酸和丙酸，以及其他滋养肠道黏膜上皮细胞和调节局部免疫反应的代谢物。一些阿克曼氏菌菌株表达β-葡萄糖醛酸酶，可以影响肠肝循环、药物代谢物的再激活和生物活性激素的水平。最近，在阿克曼氏菌中鉴定出一种特定的mL2环型GUS变体，命名为AmGUS；其特征和作用仍在研究中。
阿克曼氏菌通常与代谢健康和减少炎症相关；然而，其GUS介导的去结合活性可以改变药物功效、毒性和全身激素水平。多种因素，包括饮食、抗生素暴露、宿主遗传学和生理状态如妊娠，可以影响其丰度和酶表达。
#### 4.2.5. 变形菌门
尽管变形菌门仅占总肠道微生物组的一小部分，但几个成员以其对整体GUS表达和活性的显著贡献而闻名。特别是大肠杆菌和克雷伯菌属（Klebsiella），肠杆菌科的革兰氏阴性杆菌，是最有效的β-葡萄糖醛酸酶生产者之一。这些物种的独特之处在于它们使用专门的转录因子GusR，使它们能够感知葡萄糖醛酸化合物并在检测到时迅速上调GUS产生。由于变形菌门在炎症和菌群失调期间经常富集，它们对总GUS活性的贡献高度可变并且可以迅速增加，可能导致不可预测水平的去结合激素和毒素。
### 4.3. 活性决定因素
#### 4.3.1. 酶丰度与活性
肠道整体去结合葡萄糖醛酸苷的能力主要取决于肠道微生物组中表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌数量。一项研究表明，表达GUS基因的细菌百分比在受试者之间高度可变，范围从不到1%到超过80%，估计平均值约为25%。此外，β-葡萄糖醛酸酶结构的特定类型可能影响其活性和代谢底物谱。例如，在同一研究中，NL、mL1、L2和L1类别的GUS比mL2、mL1,2和NC更常见。NL是最丰富的类别，其次是mL1、L2和L1。由于NL具有更开放的活性位点，更适合大型多糖，而mL1、L2和L1类型具有封闭结构，更适合小分子，很明显，平均而言，肠道微生物组可以代谢广泛的多样底物。
#### 4.3.2. 微生物群落组成
由于不同细菌门和物种的GUS基因流行率不同，微生物组组成是整体β-葡萄糖醛酸酶活性的主要决定因素。厚壁菌门和拟杆菌门合计占携带GUS基因的细菌的80-90%，也是肠道中最丰富的门；平均而言，这些门中20-30%的物种编码β-葡萄糖醛酸酶。尽管变形菌门是肠道微生物组的一小部分，丰度约为2%，但它们可以表现出高GUS流行率，至少在一项研究中约为40%。
#### 4.3.3. 肠道转运和胆汁酸环境
肠道转运时间决定了肠道微生物群和管腔内容物之间代谢相互作用的可用时间窗口。较慢的结肠转运允许更大的微生物增殖和葡萄糖醛酸结合化合物暴露于细菌酶的延长，从而最大化内源性化合物和外源性物质的净水解。相反，快速转运速度急剧减少微生物群和葡萄糖醛酸化合物之间的接触时间，从而限制GUS介导的水解并最小化排泄前局部葡萄糖醛酸结合化合物的再激活。
胆汁酸在完整肠道细菌存在下，通过充当去污剂和增加细菌膜通透性，允许葡萄糖醛酸底物进入内部酶，显著增强整体β-葡萄糖醛酸酶活性；相反，当细胞部分裂解时，胆汁盐可以抑制GUS活性。此外，胆汁酸池的具体组成选择耐胆汁的分类群，从而改变微生物组的总GUS产生能力。
总之，肠道运动和胆汁酸池建立了一个连续的代谢反馈回路，塑造肠道环境的功能状态。虽然胆汁酸环境改变细菌细胞通透性以决定即时GUS活性，但胆汁酸同时作为强效信号分子刺激宿主受体如TGR5，以调节胃肠运动和转运速度。向富含胆汁的环境转变促进更快的肠道转运，这随后限制了细菌转化的时间窗口。相反，转运的中断改变了微生物群如何将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，循环回以修改胆汁池概况及其对细菌酶动力学的影响。
#### 4.3.4. 饮食
饮食可以通过改变微生物组组成来影响肠道GUS表达。高脂肪和高蛋白饮食富含红肉，有利于蛋白水解性厚壁菌门和拟杆菌门物种的增殖，特别是梭菌属和拟杆菌属，它们是典型的GUS携带者。相反，富含复杂植物多糖和十字花科蔬菜的饮食提供功能性缓解。十字花科物种提供葡萄糖二酸，D-葡萄糖二酸-1,4-内酯的前体，作为GUS酶的天然竞争性抑制剂，从而保持肠道屏障的结构完整性并促进葡萄糖醛酸化合物和外源性物质的粪便安全消除。
### 4.4. 雌激素组在健康与疾病中的作用
#### 4.4.1. 激素平衡
雌激素组活性改变的生物学后果取决于其对全身雌激素可用性的影响。当前证据表明，多样化、平衡的肠道微生物组具有适当的雌激素组功能可能有助于维持生理性循环雌激素浓度，而菌群失调或β-葡萄糖醛酸酶活性改变可能与雌激素可用性的相对变化及其对雌激素反应组织（如乳腺、子宫内膜和骨骼）的下游效应和疾病风险相关（图3）。
实证和机制研究，包括人类队列分析和动物实验，支持特定微生物分类群和β-葡萄糖醛酸酶活性有助于循环雌激素代谢物变化和雌激素相关疾病这一假设，强调了雌激素组在调节内分泌生理学中的作用以及微生物组靶向干预影响全身激素水平的潜力，尽管这一概念仍有待临床验证。在绝经后女性中，更高的粪便微生物多样性和某些梭菌属和瘤胃球菌科的富集与尿中去结合雌激素水平升高以及羟基化雌激素代谢物与母体雌激素的比率升高相关，与更大的肠肝再循环一致。类似的研究在乳腺癌风险增加的女性中发现，具有高预测β-葡萄糖醛酸酶能力的分类群与循环雌激素升高谱聚集，表明微生物对全身激素暴露的贡献。实验模型证实了这些观察：抗生素诱导的耗竭或微生物β-葡萄糖醛酸酶活性的遗传减少降低循环雌激素并减弱雌激素驱动的肿瘤生长，而用富含β-葡萄糖醛酸酶的群落定植则恢复雌激素水平和肿瘤促进。总的来说，这些研究支持特定微生物分类群、β-葡萄糖醛酸酶活性、全身雌激素谱和雌激素敏感疾病之间的机制联系。
#### 4.4.2. 生殖健康
新兴的人类数据表明，肠道菌群失调和雌激素代谢能力改变与性类固醇谱紊乱、黄体期缺陷和月经周期不规律相关，这可能对自然受孕率和早期妊娠支持产生不利影响。总之，这些发现表明，调节雌激素再循环的微生物网络的破坏可以干扰排卵和子宫内膜同步所需的精细激素波动和峰值，从而有助于月经不规律和生育能力降低（图4）。
#### 4.4.3. 骨骼和心血管健康
循环雌激素是骨骼和心血管稳态的主要调节因子，发挥抗吸收、抗炎和血管保护作用。足够的雌二醇水平通过抑制破骨细胞活性、促进成骨细胞存活和调节细胞因子如RANKL和IL-6来帮助维持骨矿物质密度（BMD），同时改善内皮功能、脂质谱和血管张力。通过β-葡萄糖醛酸酶介导
