《Cancer Treatment Reviews》：T-cell engagers in small-cell lung cancer: current evidence and future directions – a position statement from the ETOP IBCSG Partners Foundation Workshop
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摘要T细胞衔接器是一类新型的免疫治疗分子，通过引导T细胞攻击肿瘤细胞来增强机体对癌症的免疫反应。目前已为多种实体瘤找到了相关的肿瘤相关抗原，比如小细胞肺癌中的δ样配体3（DLL3）。目前有几种针对DLL3的T细胞衔接器正在被研发用于治疗小细胞肺癌，包括塔拉塔马布、戈卡塔米格和奥布
摘要
T细胞衔接器是一类新型的免疫治疗分子，通过引导T细胞攻击肿瘤细胞来增强机体对癌症的免疫反应。目前已为多种实体瘤找到了相关的肿瘤相关抗原，比如小细胞肺癌中的δ样配体3（DLL3）。目前有几种针对DLL3的T细胞衔接器正在被研发用于治疗小细胞肺癌，包括塔拉塔马布、戈卡塔米格和奥布里克斯塔米格。塔拉塔马布已获得美国食品药品监督管理局的批准，成为经过前期治疗的小细胞肺癌患者的新标准治疗方案。随着在小细胞肺癌中应用T细胞衔接器的经验不断积累，关于最佳临床应用场景及患者管理的共识也在逐步形成。对于细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征这类可能危及生命的免疫相关副作用，必须能够快速识别并有效处理，这样才能确保T细胞衔接器治疗的成功。本文首先简要回顾了正在研发的用于实体瘤的T细胞衔接器的相关研究，随后详细探讨了小细胞肺癌患者接受T细胞衔接器治疗时的临床管理方法。我们结合其他肿瘤领域的经验，分析了临床应用场景、患者评估以及毒性管理方面的问题，重点讨论了细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的识别与治疗方法。T细胞衔接器为小细胞肺癌提供了一种突破性的治疗选择，为这种一直以来治疗效果不佳的疾病带来了新的希望。不过，它们也带来了新的挑战，包括如何有效管理免疫相关副作用以及治疗过程中的一系列 logistical 问题。要顺利实施这些疗法，就需要完善的基础设施、多学科协作，以及针对患者及其护理人员的适当培训。
章节节选
用于癌症免疫治疗的T-细胞衔接器
双特异性和多特异性T细胞衔接器是一类新型的免疫治疗分子，它们通过引导T细胞攻击肿瘤细胞来增强机体对癌症的免疫反应[1]。传统的双特异性T细胞衔接器以肿瘤表面抗原为目标，由两个具有不同抗原结合特异性的单链可变片段组成。其中一个scFv会与T细胞特有的分子结合——通常是T细胞受体复合物上的分化群3蛋白，另一个则与
小细胞肺癌中的T细胞衔接器
小细胞肺癌是一种侵袭性很强的神经内分泌癌，预后较差，即使采用标准的免疫治疗方案——化疗联合放疗，往往也会很快出现疾病复发[22]。DLL3在低细胞肺癌和其他神经内分泌癌中异常表达，它能抑制NOTCH信号通路，其表达受ASCL1基因的调控[22]。DLL3在低细胞肺癌细胞表面的表达量很高，而在正常细胞中的表达量极低，因此成为T细胞衔接器的理想靶点[22]。目前已有多种
培训与治疗方案
随着在实体瘤中应用T细胞衔接器的经验不断增加，最佳的临床应用场景也在不断演变，其中早期识别并处理细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征就显得尤为重要。在那些使用T细胞衔接器的医疗机构中，应在每个医生的诊室和护士站显著位置张贴关于这两种病症症状的详细说明。同时还需要明确说明针对这两种病症的标准治疗方案，包括何时需要将患者转送到重症监护室。或许可以
血液系统恶性肿瘤
在血液系统恶性肿瘤中应用T细胞衔接器所获得的经验，也可以应用于小细胞肺癌的治疗，尤其是在毒性管理方面。在各种T细胞衔接器的使用过程中，约有15%到80%的血液系统恶性肿瘤患者会出现细胞因子释放综合征，而出现3级或4级严重症状的患者比例通常低于5%[57]。血液病学领域的研究表明，逐步增加药物剂量是非常必要的，因为仅靠抗体预处理的方式无法让患者达到所需的T细胞衔接器剂量[58]。此外，血液病学领域的经验还显示，将T细胞衔接器与化疗联合使用的效果更好
血液系统恶性肿瘤
免疫疗法给药后4到6天通常会出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征，其持续时间的中位数约为4天[65]、[66]、[67]。该病症的症状可能比细胞因子释放综合征更为多样，但很多患者仍会表现出一系列典型的症状[55]。最早出现的症状包括震颤、书写障碍、表达性言语能力轻度下降、注意力受损、运动失用症以及轻度嗜睡。评估免疫效应细胞相关神经毒性综合征时会用到ICE评分、意识水平、癫痫发作情况、肌肉无力程度以及脑部功能等指标
其他毒性的临床管理
味觉异常是DLL3类T细胞衔接器常见的副作用，在DeLLphi-301试验中，接受10毫克塔拉塔马布治疗的患者中有28.6%出现了这一症状，在DeLLphi-304试验中这一比例为24%；在接受奥布里克斯塔米格治疗的患者中，有23.2%出现该症状，而接受戈卡塔米格治疗的患者中这一比例则为36%。由于DLL3存在于味蕾上，因此这很可能是这类药物共有的副作用[62]、[76]。医生应主动询问患者是否存在味觉异常的情况，因为患者有时可能会将其误认为是食欲下降。
结论
T细胞衔接器为小细胞肺癌提供了一种突破性的治疗选择，为这种长期以来治疗效果不佳的疾病带来了新的希望。以DLL3为靶点的药物在临床上的成功应用，充分展现了它们重新定义标准治疗方案的可能性。从血液系统恶性肿瘤和葡萄膜黑色素瘤中应用T细胞衔接器的经验中，我们可以获得宝贵的借鉴，从而更好地将这类技术应用于小细胞肺癌的治疗中。
不过，T细胞衔接器也带来了一些独特的挑战，包括如何处理细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，以及
资金支持
本次T细胞衔接器相关研讨会以及后续论文的撰写工作得到了ETOP IBSCG合作伙伴基金会的支持（无具体资助编号）。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
作者感谢以下人员在2025年7月11日至12日举行的为期两天的研讨会上所给予的帮助，该研讨会旨在探讨当前T细胞衔接器在实体瘤中的应用现状及面临的各种挑战：米哈伊尔·阿基莫夫（勃林格殷格翰公司）、杰森·阿尔蒙德（阿斯利康公司）、埃里克·安德森（安进公司）、安妮-玛丽·贝尔德（都柏林三一学院）、玛格达莱娜·布拉什科夫斯卡（格但斯克医科大学）、图多尔-埃利亚德·丘莱亚努（克卢日-纳波卡肿瘤研究所的尤柳·哈蒂埃加努）、乌拉尼亚·达夫尼（前沿科学公司）
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