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摘要：结核病（Tuberculosis, TB）是全球致死率最高的传染性疾病。2024年全球新发TB病例估计达1070万例，英国近3年TB发病率呈持续上升趋势。鉴于肺外结核在临床实践中占比显著，急性医疗场景及各医学亚专科需保持高度警惕，以实现TB的早期识别与防
摘要：结核病（Tuberculosis, TB）是全球致死率最高的传染性疾病。2024年全球新发TB病例估计达1070万例，英国近3年TB发病率呈持续上升趋势。鉴于肺外结核在临床实践中占比显著，急性医疗场景及各医学亚专科需保持高度警惕，以实现TB的早期识别与防控。诊断技术近年取得显著进展，快速聚合酶链式反应（PCR）已成为及时病例识别的标准方法；全基因组测序（Whole Genome Sequencing, WGS）已常规应用于耐药判定、传播链追踪及公共卫生响应指导。治疗策略亦同步演进，潜伏性结核感染（LTBI）、活动性结核病及耐多药结核病（MDR-TB）均已有更短疗程且疗效更优的方案可供选择。本综述系统概述TB的流行病学特征、临床表现、诊断及管理策略，重点阐述与英国临床实践相关的最新进展。
引言
结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）引起的感染性疾病，以多器官肉芽肿性病灶（结核结节）为特征，最常见于肺部。暴露后，MTB感染可在免疫调控下长期维持潜伏状态，或进展为活动性结核病。全球范围内，TB仍是重大公共卫生挑战，每年新发病例约1070万例。全球约四分之一人口存在潜伏性结核感染（LTBI），此类个体虽无活动性结核病表现及传染性，但在免疫抑制或其他危险因素存在时，进展为活动性结核病的风险显著升高。本综述旨在总结TB流行病学、临床表现、诊断及治疗的现有证据，涵盖分子诊断、耐药病例管理及英国临床实践相关的最新进展。
英国结核病现状
工业革命时期的社会经济条件，包括普遍贫困、快速城市化及居住环境恶劣，为TB传播创造了理想环境，19世纪初TB约占死亡总数的四分之一。1950年代末有效化疗方案引入后，1913至1940年间TB负担年均下降3.3%。1965至1971年间，英格兰和威尔士本土出生人群的TB报告率下降43%，而印度、巴基斯坦及非洲英联邦国家出生人群的报告率上升68%。尽管长期呈下降趋势，TB仍是英国公共卫生关切问题。2024年英国仍为低发病率国家，报告率为8.6/10万，低于世界卫生组织（WHO）10/10万的阈值，但较2023年上升11.4%。除苏格兰（前一年已出现显著上升）外，其余英国地区报告率均呈上升趋势。英格兰报告率最高地区为伦敦（20.6/10万），其次为西米德兰兹（11.5/10万）；莱斯特及伦敦纽汉姆地区2024年三年平均报告率超过40/10万。近期上升趋势引发担忧，英格兰可能短期内突破WHO低发病率阈值，这提示TB消除进程可能出现逆转，需强化预防策略，包括LTBI筛查与治疗。2024年英国81.9%（4485/5484）的TB病例为境外出生人群，高于2023年的80.0%，且较2020年上升超过8%。高负担主要源于高发病率国家移民输入，境外出生人群TB病例中三分之一来自印度，其次为巴基斯坦、尼日利亚及罗马尼亚。2024年入境5年内确诊的境外出生人群TB病例上升23.2%，入境1-2年内确诊者上升42.4%，这一趋势可能与高发病率国家移民增加及COVID-19疫情期间TB服务中断的持续影响有关。为应对境外出生人群高负担，2021-2026年国家TB行动计划纳入入境后LTBI检测与治疗，以及入境前活动性肺结核筛查，目标为每年降低近期移民活动性TB报告率5%。2024年英国本土出生人群TB报告率亦上升5.0%。
结核病危险因素
HIV感染、营养不良及青少年人群TB发病风险升高；糖尿病、免疫抑制治疗、慢性肝或肾脏疾病、吸烟及室内空气污染亦为危险因素。近年来，靶向免疫系统的新型生物制剂（如用于风湿或皮肤疾病治疗）的应用，使TB再激活风险评估需求显著增加。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在维持潜伏MTB感染肉芽肿稳定性中起关键作用，抑制该通路可导致潜伏感染再激活并进展为活动性结核病，因此需遵循本地指南进行筛查与预防性治疗。不同生物制剂的TB再激活风险差异显著，阿达木单抗及英夫利昔单抗的相对风险最高（分别为29.3和18.6），而新型TNF-α抑制剂及其他生物制剂风险较低。值得注意的是，透析患者及肾移植受者TB发病率亦较高，尤其是透析第一年。此外，即使在欧洲中低发病率国家，实体器官移植受者的TB风险亦升高。
结核病诊断进展
近年TB管理发生多项关键变革，诊断路径优化，LTBI筛查范围扩大以实现高风险人群早期识别。快速分子检测（PCR）已深度整合至临床实践，可实现TB快速确诊及耐药早期检测。2023年联合国结核病高级别会议目标要求所有确诊TB患者接受WHO推荐快速诊断检测（WRD），包括PCR检测。全球覆盖率从2023年的48%升至2024年的54%，但仍远低于2027年普及目标。英格兰现行2016年NICE指南仅推荐在特定临床场景中使用快速分子检测，包括HIV感染者疑似肺或喉结核、需快速鉴定分枝杆菌菌种以指导临床管理或大规模接触者追踪、15岁以下儿童及可能改变诊疗策略的选定肺外结核病例。尽管指南已到复审期，2025年1月NICE优先委员会决定暂不更新相关推荐。在此背景下，英格兰TB诊断中PCR应用虽有所增加，但英国卫生安全局（UKHSA）2023年全国实验室审计初步未公开数据显示，其尚未作为初始诊断检测在所有实验室常规应用，提示需更新指南以支持其作为一线诊断工具的全面推广。全基因组测序（WGS）现已广泛用于监测、公共卫生干预指导及一线、二线药物耐药预测。
快速分子检测
传统涂片显微镜检查灵敏度有限，尤其在菌量少疾病中；培养法虽灵敏度高，但结果回报需数周。快速分子检测通过直接检测临床标本中MTB特异性DNA序列及耐药相关基因突变，克服上述局限，实现早诊早治。代表性技术包括HAIN线性探针 assay（LPA）、Xpert MTB/RIF Ultra（Cepheid）及Truenat MTB Plus（Molbio）。Xpert MTB/RIF Ultra在英国实验室广泛用于TB及利福平耐药诊断，诊断准确度较高，与培养相比，肺结核总体灵敏度91%，特异度95%；在HIV感染者（灵敏度87.7%）、涂片阴性肺结核（灵敏度80.7%）及既往TB病史者（灵敏度84.8%）中性能稳定，各人群特异度均高于86%。非呼吸道标本检测中，Xpert MTB/RIF Ultra特异度高于98%，灵敏度因标本类型而异，约为50%-80%，淋巴结组织、脑脊液及骨关节标本灵敏度较高。该检测对利福平耐药的检测准确度优异，与基于培养的表型药敏试验相比，灵敏度95.8%，特异度98.3%。Xpert MTB/XDR检测为PCR技术，用于检测二线抗结核药物耐药，包括异烟肼、氟喹诺酮类及注射类氨基糖苷类，需在初始分子检测确认利福平耐药后使用。英格兰地方实验室常规未开展此项检测，可通过国家分枝杆菌参比实验室进行检测。该检测对异烟肼耐药灵敏度>94%，氟喹诺酮类耐药灵敏度>91%，特异度>90%，二线注射类药物耐药检测灵敏度较低，但高特异度支持其作为耐药结核病治疗的快速分子工具。英国部分实验室已应用FluoroType?分枝杆菌检测平台，功能类似传统GenoType系统，可从培养物中鉴定MTB复合群及32种临床相关非结核分枝杆菌，结果回报速度快于全基因组测序，有助于早期治疗决策。
高级分子检测：全基因组测序（WGS）与靶向二代测序（tNGS）
与靶向PCR检测不同，WGS及tNGS可提供更全面的遗传信息，识别更广泛的耐药突变。两类技术在全球TB诊断与监测中的应用日益广泛。WGS可对MTB进行快速全面分析，培养阳性标本结果回报约需5个工作日，具体取决于实验室设置及生物信息学流程。测序技术进步已实现直接从未培养痰标本中准确测序MTB基因组，无需长时间培养。但在英国等菌载量普遍不高的环境中，参比实验室仍常规基于阳性培养物进行WGS以提高灵敏度。WGS通过全面分析分枝杆菌基因组，实现高分辨率菌株分型，用于谱系分类及遗传相关性评估，同时支持一线、二线及新型MDR-TB药物的基因型耐药预测，广泛应用于监测及公共卫生干预，包括暴发调查及通过系统发育关联分离株进行传播链绘制。耐药生物信息学检测基于WHO持续更新的突变目录，部分情况下仍需传统体外药敏试验排除耐药。tNGS技术如Deeplex Myc-TB可直接在临床标本（尤其是涂片阳性标本）中开展，与WGS不同，其靶向耐药相关基因组区域，实现直接临床标本快速耐药谱分析，可检测利福平及其他抗生素耐药，为基于培养的表型药敏试验提供快速分子替代方案，但部分病例仍需表型确认。目前tNGS在英国等多国尚未广泛应用。
尿抗原检测
脂阿拉伯甘露聚糖（Lipoarabinomannan, LAM）是分枝杆菌细胞壁脂质成分，为高度特异性抗原，可经尿液排泄，作为诊断标志物。Alere Determine TB LAM抗原检测（AlereLAM）是目前唯一WHO推荐的尿LAM检测，适用于HIV相关免疫抑制患者，尤其是播散性结核病。尽管在高HIV负担国家常规应用，但在英国，HIV相关播散性结核病罕见，此类检测尚未纳入标准实践。
影像学
1?F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（1?F-FDG PET）与计算机断层扫描（CT）融合成像虽成本高，但已成为TB管理的重要工具，目前主要用于研究及部分专科中心。在耐多药及广泛耐药结核病中，PET-CT对复杂病例管理价值显著，可指导疗效评估及可疑病灶补充采样。队列研究证实，PET糖酵解活性降低与治疗有效相关，可预测预后。此外，基于人工智能的CT容积分析可判定肺病灶（包括结核球）活动状态，提高诊断准确度，但需进一步验证研究。
潜伏性结核感染检测
干扰素γ释放试验（IGRAs）为血液检测，通过体外刺激MTB特异性抗原后定量T细胞释放的干扰素γ。阳性结果提示TB感染，但无法区分潜伏感染与活动性结核病，为重要诊断局限。结核菌素皮肤试验（TST）阳性同样可反映TB感染或既往卡介苗（BCG）接种，不能确诊活动性结核病。仅少数感染者进展为活动性结核病，需结合临床、微生物及影像学评估确诊。英国常用IGRAs包括QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）及T-SPOT.TB。QFT-Plus为新一代IGRA，用于替代QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT），通过ELISA定量全血特定体积中干扰素γ（IFN-γ）浓度，含独立抗原管分别刺激CD4? T细胞反应（TB1）及联合CD4?/CD8? T细胞反应（TB2）。IGRAs较TST优势包括单次就诊、24小时内出结果、BCG接种者结果可靠及无判读偏倚。但免疫抑制患者可能出现假阴性或不确定结果，后者多因阳性对照（促有丝分裂原）未能诱导足够IFN-γ反应，亦可因阴性对照管失败所致。IGRAs不推荐用于5岁以下儿童，且不适用于治疗反应监测。
分枝杆菌抗原皮肤试验（TBSTs）
TBSTs为新型皮内注射试验，尚未在英国常规应用，包括Diaskintest、ESAT-6/CFP-10基检测（C-TST）、C-Tb（Cy-Tb）及DPPD。与传统TST不同，TBSTs采用MTB特异性抗原，可减少BCG接种及部分非结核分枝杆菌的交叉反应。系统综述显示，TBSTs诊断LTBI的准确度与IGRAs相当，安全性与传统TST相似。
治疗与疫苗研发管线
药物敏感结核病（DS-TB）短程方案：WHO推荐DS-TB标准治疗为6个月方案：强化期（2个月）异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）及乙胺丁醇（E）；巩固期（4个月）异烟肼（H）及利福平（R），适用于成人、青少年及儿童药物敏感肺结核。近年研究聚焦短于6个月的方案是否足以治愈无并发症TB。大型国际多中心随机3期非劣效性试验（Study 31/A5349）评估了含利福喷丁4个月方案（联合或不联合莫西沙星）替代标准6个月方案治疗药物敏感肺结核的可行性，入组≥12岁受试者2343例，包括HIV感染者。利福喷丁-莫西沙星方案非劣于标准6个月方案，12个月无结核生存率分别为84.5%与85.4%，主要终点为12个月无结核生存，随访18个月。该结果支持对选定药物敏感TB患者采用4个月含利福喷丁短程方案。但西欧地区因利福喷丁未获许可，难以常规应用此类短程方案。SHINE试验证实，4个月抗结核治疗（2个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺±乙胺丁醇，继以2个月异烟肼、利福平）在非严重、涂片阴性药物敏感结核儿童中疗效非劣于6个月方案。
耐药结核病（DR-TB）短程全口服方案：近年多项试验重塑了MDR-TB管理，支持短程全口服方案。既往耐药结核病治疗需18-24个月长程方案，含多种低效、高毒性的二线药物，耐受性差，结局不佳。STREAM Stage 2研究显示，含贝达喹啉方案较注射剂方案疗效更优，听力损失发生率更低。TB-PRACTECAL试验证实，6个月全口服方案治疗利福平耐药TB疗效及安全性均优于标准方案。Nix-TB及ZeNix研究显示，贝达喹啉、普托马尼及利奈唑胺方案治愈率高，ZeNix研究优化了利奈唑胺剂量以提高安全性。NEXT研究进一步验证了6个月全口服方案的有效性。BEAT-TB方案（贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺联合左氧氟沙星和/或氯法齐明，疗程6个月）较南非RR-TB标准治疗非劣。endTB试验显示，三种9个月全口服短程方案（BLMZ、BCLLfxZ、BDLLfxZ）治疗利福平耐药TB非劣于标准方案，85%以上受试者获得良好结局。上述研究共同支撑了WHO当前短程、安全MDR-TB治疗推荐。对于利福平耐药或MDR-TB患者，首选6-9个月全口服方案如BPaLM（贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺及莫西沙星）。氟喹诺酮类耐药或不耐受者，可采用无莫西沙星的BPaL方案（贝达喹啉、普托马尼及利奈唑胺）。长程个体化方案（通常9-18个月或更长）仅用于不适合短程方案者。WHO推荐基于二线抗结核药物分类构建长程方案，优先纳入全部三类A组药物（贝达喹啉、利奈唑胺及氟喹诺酮类），其次为1或2类B组药物（氯法齐明及环丝氨酸/特立齐酮），仅当A、B组药物无法构成有效方案时使用C组药物。与十年前相比，抗结核药物研发管线显著增强，涵盖老药新用及具有新作用机制的候选新药。然而，尽管治疗手段有效，实现持久疾病控制及全球TB消除仍面临重大障碍，包括疫苗试验可持续性不足、表位选择困难、孕妇排除、试验终点不确定性、佐剂及递送平台受限、缺乏合适动物模型等。在此背景下，疫苗研发重要性凸显。结核病疫苗研发管线处于关键阶段，尽管面临科学与政策挑战，临床开发取得显著进展。M72/AS01E疫苗候选者是当前最具前景的候选疫苗，2b期试验显示其对潜伏MTB感染成人活动性肺结核的保护效力约为50%-54%，安全性良好，目前正在进行大型3期试验。
英国胸科学会耐多药结核病临床咨询服务（BTS MDR-TB CAS）
为应对DR-TB管理复杂性及诊断治疗策略的快速演进，英国于2018年1月建立国家临床咨询框架，支持临床医师管理耐多药结核病。该框架基于2008年成立的MDR-TB论坛长期工作，通过在线病例讨论提供管理建议。BTS MDR-TB CAS的成立正式化并拓展了上述职能，将诊断、治疗及国家政策进展整合至稳健的咨询框架中，除临床医师外，还纳入参比实验室微生物学家、公共卫生专家及药师。除快速在线应答外，每月举行虚拟多学科讨论会，临床医师可汇报并讨论病例。该服务促进及时、循证的临床决策，提升英国范围内诊疗一致性，支持WHO对齐治疗推荐的落地。此外，该咨询平台作为共享学习、能力建设及监测的重要载体，有助于改善临床结局，提升英国耐药结核病管理的国家专业能力。
基金资助
OMK获NIHR帝国生物医学研究中心（BRC）支持。
作者贡献声明
Ye Myat：撰写初稿；Onn Min Kon：审阅与编辑、概念化；Maddalena Cerrone：审阅与编辑。作者单位：英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所。
