Vorasidenib改善IDH突变胶质瘤基因工程小鼠模型对后续放化疗的反应

《Science Translational Medicine》：Vorasidenib improves response to subsequent chemoradiation in a genetically engineered mouse model of IDH-mutant glioma

　　

突变型异柠檬酸脱氢酶1/2抑制剂（mIDHi）vorasidenib最近被纳入IDH突变胶质瘤的临床治疗指南，但其对放化疗的影响尚不清楚。具体而言，尚不清楚前期mIDHi暴露是否会改变后续放化疗的疗效。由于临床数据有限且缺乏mIDHi响应的临床前胶质瘤模型，解决这一关键问题一直具有挑战性。研究人员首先确定了其团队开发的IDH突变星形细胞瘤遗传小鼠模型对vorasidenib单药治疗有响应。然后，研究人员利用该小鼠模型探讨mIDHi是否改变了在mIDHi进展后对放化疗的反应。与接受载体后接受放化疗的对照组小鼠相比，接受前期vorasidenib并在进展时接受放化疗的小鼠生存期延长。研究人员随后收集了来自29例患者的真实世界数据和早期结局，这些患者是首批接受mIDHi后接受放疗（伴或不伴化疗）的患者。该研究直接解决了在vorasidenib作为IDH突变胶质瘤一线治疗引入后出现的治疗顺序不确定性。研究人员的经验性临床前数据表明，前期mIDHi治疗增强了IDH突变胶质瘤对放化疗的敏感性。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH1/2）突变在胶质瘤中具有诊断意义，其产生的致癌代谢物（R）-2-羟基戊二酸（R2HG）通过抑制2-氧代戊二酸依赖性酶，导致染色质高甲基化，驱动肿瘤发生。近年来，针对突变IDH（mIDH）的抑制剂（mIDHi）vorasidenib在III期INDIGO试验中显示出改善无进展生存期的疗效，已被批准作为2级IDH突变胶质瘤的一线治疗，并纳入3级疾病的标准治疗指南。然而，vorasidenib单药并非治愈性，患者最终需接受放疗（RT）和化疗。关键问题在于：前期mIDHi暴露是否会改变后续放化疗的疗效？现有临床前数据关于mIDH活性与放射敏感性的关系存在矛盾，且缺乏mIDHi响应的临床前胶质瘤模型，导致该问题难以解决。为此，研究人员利用一种对mIDHi响应的基因工程小鼠模型（GEMM）系统评估了序贯mIDHi与放化疗的疗效，并结合临床数据验证。该研究成果发表于《Science Translational Medicine》。

**主要技术方法**
采用完全外显的GEMM（PIC小鼠），携带突变Idh1、Pik3ca及Cas9-2A-GFP等位基因，通过脑室内注射表达Cre重组酶及靶向Trp53和Atrx的sgRNA的腺相关病毒（AAV）诱导IDH突变星形细胞瘤。通过饮食给药方式给予vorasidenib（400 mg/kg饲料），MRI监测肿瘤生长。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析肿瘤细胞状态。放化疗方案为：放疗（RT）4 Gy隔日一次共三次，联合替莫唑胺（TMZ）50 mg/kg腹腔注射。临床数据来自Dana-Farber癌症研究所/麻省总医院布里格姆、杜克大学普雷斯顿罗伯特蒂施脑肿瘤中心及巴黎Pitié-Salpêtrière医院，共29例患者，均为前期接受mIDHi治疗进展后接受RT±化疗的初治患者。

**研究结果**

**1. IDH突变胶质瘤遗传小鼠模型对mIDHi单药治疗有响应**
通过MRI确认PIC小鼠自发肿瘤为非对比增强型，符合mIDHi治疗适应症。饮食给药的vorasidenib有效抑制肿瘤R2HG水平，且耐受性良好。预防性（注射时开始）和治疗性（注射后3个月开始）给予vorasidenib均显著延长PIC小鼠生存期（治疗组vs载体组中位生存期7.2 vs 6.1个月，q=0.0009），MRI显示肿瘤生长减缓。scRNA-seq分析显示，vorasidenib处理导致肿瘤细胞从神经前体细胞样（NPC-like和OPC-like）状态向更分化的星形胶质细胞样（AC-like）和少突胶质细胞样（OC-like）状态转变，并减少循环细胞比例，与人类患者中观察到的mIDHi诱导分化一致。

**2. mIDHi治疗改善后续放化疗的疗效**
为模拟临床mIDHi进展后放化疗的场景，将PIC小鼠先随机接受载体或vorasidenib治疗，待MRI确认肿瘤进展后，各组再随机分配至假治疗或放化疗（RT/TMZ）。结果显示，前期接受vorasidenib的小鼠在进展后接受放化疗，其生存期延长31.5天（vorasidenib→RT/TMZ vs vorasidenib→假治疗），而前期接受载体的小鼠仅延长16.5天（载体→RT/TMZ vs 载体→假治疗）。直接比较放化疗组，前期vorasidenib组中位生存期显著长于前期载体组（72天 vs 61.5天，P=0.029）。若在放化疗期间继续使用vorasidenib，并未进一步影响生存获益（P=0.82），表明vorasidenib的增敏效应源于前期治疗的持久作用。

**临床数据验证**
回顾性分析29例患者（中位mIDHi治疗17.8个月，诊断至RT±化疗中位时间63.6个月），其中16例来自Dana-Farber癌症研究所/麻省总医院布里格姆，9例来自杜克大学，4例来自Pitié-Salpêtrière医院。患者接受RT单用、RT联合化疗（TMZ或PCV方案）或同步放化疗。中位随访15.8个月，仅2例（6.8%）出现RT后影像学进展，提示前期mIDHi可能不拮抗后续放化疗疗效。

**总结与讨论**
本研究直接解决了临床迫切问题：vorasidenib前期治疗是否影响后续放化疗。通过GEMM模型，研究人员证实前期vorasidenib治疗增强了IDH突变胶质瘤对放化疗的敏感性，且继续使用vorasidenib不产生拮抗效应。临床队列初步数据支持这一结论，但随访时间短，需前瞻性随机试验验证。研究局限性包括：仅测试vorasidenib，未涉及其他mIDHi；仅适用于星形细胞瘤模型，不适用于少突胶质细胞瘤。该研究提供了mIDHi响应的临床前平台，可测试组合/序贯方案，并为未来临床试验（如A072301和VIGOR试验）设计提供依据。

**研究结论**：前期mIDHi治疗增强了IDH突变胶质瘤对放化疗的敏感性。