《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：iRGD-Targeted Nanoliposomes for Hypoxia-Relieved Sonodynamic and Ferroptosis-Enhanced Chemodynamic Combination Cancer Therapy
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•这些纳米脂质体被设计用于共同封装血红蛋白、三价铁离子和Ce6。•该纳米脂质体经过iRGD修饰，以提高对肿瘤的靶向性及渗透能力。•这种经iRGD修饰的纳米脂质体有望用于联合癌症治疗。引言目前，许多用于治疗癌症的药品其治疗效果相对较差，这主要是因为大量药物会输送到正常组织中。低效的
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这些纳米脂质体被设计用于共同封装血红蛋白、三价铁离子和Ce6。
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该纳米脂质体经过iRGD修饰，以提高对肿瘤的靶向性及渗透能力。
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这种经iRGD修饰的纳米脂质体有望用于联合癌症治疗。
引言
目前，许多用于治疗癌症的药品其治疗效果相对较差，这主要是因为大量药物会输送到正常组织中。低效的药物递送会影响到达靶标的药物总量，进而对非目标器官造成严重不良反应[1]。作为重要的药物载体，脂质体具有较低的毒性和良好的生物相容性，因此被广泛用于药物制剂中。然而，脂质体也存在三个主要缺陷：稳定性差、药物释放缓慢，以及会在肝脏和脾脏中大量积累，这些都表明需要更先进的治疗方案[2]。
一种有前景的策略是将脂质体与先进的治疗手段相结合。其中，声动力疗法是一种强大的非侵入性方法，而通过纳米载体递送可以进一步增强其效果[1]、[2]。不过，现有的声动力疗法用脂质体仍面临诸多挑战，限制了其在临床中的应用和治疗效果[3]、[4]、[5]：首先，由于肿瘤微环境的缺氧状况，无法产生足够的活性氧物种[6]、[7]、[8]；其次，缺乏有效的肿瘤靶向性，导致药物分布不均并在非目标部位激活[9]；最后，单一疗法存在固有局限性，由于肿瘤的复杂生物学特性，往往无法彻底清除肿瘤[10]、[11]、[12]、[13]。因此，开发能够同时解决缺氧、靶向性不足和肿瘤异质性等问题的新型多功能诊疗用脂质体，对于提升癌症治疗效果至关重要[14]。
纳米医学领域的最新进展表明，将声动力疗法与其他治疗手段结合使用，有望实现协同效应[15]。其中，化学动力学疗法因能利用芬顿反应或类似反应将体内的过氧化氢转化为高细胞毒性的羟基自由基，而备受关注[16]、[17]、[18]。虽然基于铁的纳米材料在芬顿反应方面表现优异，但其临床应用常常受到离子过早释放以及肿瘤较强抗氧化能力（尤其是谷胱甘肽含量丰富）的阻碍[19]、[20]、[21]。此外，传统的声敏剂如氯金酸e6在肿瘤中的积累能力较差，且其治疗效果高度依赖氧气[22]、[23]、[24]、[25]。引入血红蛋白这类携氧成分，可为缓解肿瘤缺氧、增强需氧型疗法提供有效解决方案，但如何实现脂质体系统的精准靶向仍是一个重大挑战[26]、[27]。
为解决肿瘤靶向问题，人们研究了多种肿瘤导向肽，它们能够提高纳米治疗药物在肿瘤部位的特异性和积累效率[28]、[29]、[30]。其中，iRGD肽（序列为CRGDKGPDC）因其兼具靶向和渗透功能而受到广泛关注[31]、[32]。iRGD肽能够特异性结合肿瘤内皮细胞及多种癌细胞表面过度表达的αvβ3和αvβ5整合素[33]。结合后，该肽会被蛋白酶切割，暴露出CendR结构，进而与神经纤毛蛋白-1相互作用，启动组织穿透机制[34]、[35]。这一独特机制不仅有助于将药物精准递送到肿瘤血管，还能促进药物深入肿瘤组织内部，从而克服被动扩散的局限，提升联合用药的效果[36]、[37]。
为克服上述种种挑战，打造高效、精准且具备多模式功能的纳米平台，研究人员设计出了经iRGD修饰的脂质体系统。我们的设计理念旨在打造具有更强治疗效果且副作用更小的治疗平台。该系统具有三大优势：首先，利用iRGD肽实现通过αvβ3整合素介导的主动靶向作用，并提升药物在肿瘤内的渗透能力。这种表面修饰方式可直接解决药物分布不均的问题，确保治疗药物精准送达肿瘤部位，从而降低全身毒性[38]。其次，采用共封装策略，将血红蛋白、柠檬酸铁以及Ce6一起包裹在脂质体纳米载体中。这种设计形成了一个可自我补充的氧-芬顿反应系统[39]。血红蛋白能够缓解肿瘤缺氧，从而在超声作用下维持Ce6产生的单线态氧；同时，三价铁离子会被谷胱甘肽还原为二价铁离子，后者可与过氧化氢发生类似芬顿的反应，生成羟基自由基，进而消耗谷胱甘肽，削弱肿瘤的抗氧化防御能力[40]、[41]。第三，该纳米平台通过整合两种作用机制不同的治疗手段——声动力疗法和化学动力学疗法，产生了强大的协同治疗效果。声动力疗法依靠超声激活Ce6，通过声敏剂向分子氧传递能量来产生单线态氧，这一过程高度依赖氧气的存在。而化学动力学疗法则无需外部氧气，依靠二价铁离子催化体内过氧化氢转化为高细胞毒性的羟基自由基[42]、[43]、[44]。这两种不同类型的活性氧同步产生，可多方面攻击肿瘤细胞，其杀伤效果远优于单独使用任一疗法。由此产生的铁过载和脂质过氧化作用可能会引发铁死亡，这是一种非凋亡性的铁依赖性细胞死亡途径，将进一步增强治疗效果[45]、[46]、[47]。
章节要点
材料
血红蛋白、1,2-双硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-马来酰亚胺（聚乙二醇）2000（DSPE-PEG2000-mal）、卵黄卵磷脂（E80）、胆固醇、Ce6、二甲基亚砜（DMSO）、氯仿（CHCl?）、柠檬酸铁以及甲醇均购自上海麦克林生化科技有限公司（中国上海）。荧光异硫氰酸酯（FITC）和磷钨酸则购自上海阿拉丁生化科技有限公司（中国上海）。胎牛血清则来自
HLCF-iRGD的制备
本研究中的脂质体是通过薄膜蒸发法制备的[49]。图2A展示了该脂质体的结构示意图。透射电镜观察显示，所制备的脂质体呈球形或椭圆形，具有明显的双层结构（见图2B和C）。空白脂质体的平均尺寸约为112.5纳米，而由于负载了药物并经过iRGD修饰，HLCF-iRGD的粒径略有增大，约为125.6纳米，见图2D。无论是空白脂质体还是HLCF-iRGD
结论
总之，本研究开发出了经iRGD修饰的纳米脂质体，可用于共同封装血红蛋白、柠檬酸铁和Ce6。这些脂质体表面经过iRGD肽修饰，从而实现主动靶向肿瘤并提升药物的渗透能力。在超声照射下，这些经iRGD修饰的纳米脂质体能够高效产生高浓度的活性氧物种，进而产生协同细胞毒性作用，诱导肿瘤细胞发生铁死亡。此外，研究还发现
作者贡献说明
潘凌峰：撰写原始稿件、数据整理。娄彦珍：撰写原始稿件、方法设计、实验研究。吴英哲：撰写文章的审阅与编辑工作、资源协调。钟润明：撰写文章的审阅与编辑工作、资源协调、项目管理、概念构思。蒋国华：撰写文章的审阅与编辑工作、监督指导、项目管理、资金筹集、概念构思。王鹏辉：撰写文章的审阅与编辑工作、项目管理、概念构思。张凯龙：撰写
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
本研究得到了瑞安市科技计划项目（编号：MS2023015）以及中央财政支持地方科技发展专项资金（编号：2025ZY01083）的资助。
钟润明|吴英哲|娄彦珍|潘凌峰|张凯龙|王鹏辉|蒋国华
