《Complementary Therapies in Medicine》：Efficacy of Transcranial Alternating Current Stimulation for Musculoskeletal Pain and Sleep Quality: A Systematic Review and Meta-Analysis
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当前证据表明，经颅交流电刺激（tACS）可能对肌肉骨骼疼痛提供适度的镇痛益处。关于tACS对睡眠质量影响的证据仍然有限且不确定。tACS在短期内似乎耐受性良好，但需要进一步的高质量试验来确认其疗效和长期安全性。
当前证据表明，经颅交流电刺激（tACS）可能对肌肉骨骼疼痛提供适度的镇痛益处。关于tACS对睡眠质量影响的证据仍然有限且不确定。tACS在短期内似乎耐受性良好，但需要进一步的高质量试验来确认其疗效和长期安全性。
1. 引言
疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验，影响约27.5%的全球人口，在发展中国家成年人中患病率达33%，且老年人和女性中尤其高。在慢性疼痛（chronic pain）中，肌肉骨骼疼痛（musculoskeletal pain）是最常见且致残性最强的疾病之一，给全球带来巨大的医疗和社会经济负担。肌肉骨骼疼痛指源于肌肉、骨骼、关节或肌腱的持续性疼痛，包括慢性下背痛、颈痛、纤维肌痛（fibromyalgia）和骨关节炎。除外周组织病变外，累积证据表明，持续性肌肉骨骼疼痛以中枢敏化（central sensitization）、适应不良的神经可塑性（maladaptive neuroplasticity）以及感觉运动和前额叶脑区内皮质振荡活动（cortical oscillatory activity）的改变为特征。这些中枢神经系统改变可能导致持续性疼痛感知和对常规治疗的反应性降低。当前肌肉骨骼疼痛的管理主要依赖药物和心理干预，但其临床适用性需谨慎考虑。药物治疗虽能提供短期症状缓解，但长期使用常伴随耐受性增加、功能性依赖和潜在全身性副作用。心理治疗虽相对安全，但受限于依从性、可及性和个体反应的变异性，且常缺乏对中枢神经系统功能障碍的靶向调节。因此，迫切需要针对中枢机制、非侵入性且副作用可控的新型干预技术。在此背景下，经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）通过施加微弱、频率特定的交流电来调节皮质振荡活动，已成为一种有前景的非侵入性神经调控技术，用于中枢疼痛调节。近期研究表明，针对背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的特定频段tACS可有效调节热痛感知，其疗效与施加电场强度相关。此外，其他研究提示，联合刺激DLPFC和感觉运动皮层对复杂疼痛状况具有调节潜力。鉴于其非侵入性和针对疼痛相关脑活动的特异性，tACS成为整合性肌肉骨骼疼痛管理的有吸引力的候选方案。尽管此前初步综述（如Chang等人2023年发表的系统评价）已探索tACS对慢性疼痛的疗效，但纳入的四项研究样本量小且未能得出明确结论。鉴于该领域研究日益增多，需要一项系统评价与荟萃分析（systematic review and meta-analysis）来评估tACS对肌肉骨骼疼痛的疗效和安全性及其对疼痛相关结局的影响。因此，本研究旨在评估tACS对肌肉骨骼疼痛的疗效和安全性。在数据充足的情况下，对疼痛强度和疼痛相关结局进行定量合成。研究人员假设，与对照条件相比，tACS可能在减轻疼痛严重程度和改善患者睡眠质量方面显示出显著镇痛效果，且安全性可接受。
2. 方法
本系统评价遵循PRISMA指南进行，其方案已前瞻性注册于PROSPERO（注册号：CRD420251273636）。
2.1. 检索策略
在七个数据库（PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, PsycInfo, CINAHL, CNKI）中进行全面文献检索，无语言限制，检索时间从建库至2026年4月。为识别额外符合条件的研究，还审查了会议摘要、临床试验注册库以及相关文章和综述的参考文献列表。检索策略结合了受控词汇（如MeSH词）和自由词，涉及疼痛状况（如Pain, Chronic Pain, Fibromyalgia）、经颅交流电刺激（tACS）和随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）及其同义词和缩写。未纳入结局相关词汇（如睡眠质量）以最大化敏感性。PubMed的完整检索策略见补充文件S1。
2.2. 纳入标准
符合以下标准的研究被纳入：(1) 参与者：诊断为肌肉骨骼疼痛状况（如下背痛、颈痛或纤维肌痛）的参与者；(2) 干预：主动tACS作为主要治疗干预，并报告刺激参数（如频率、强度、持续时间）；(3) 对照：假/安慰剂tACS（sham/placebo tACS）、等待名单对照、常规护理或其他主动干预。两组接受相同共同干预、仅干预组额外接受主动tACS的研究也符合条件；(4) 结局：主要结局为疼痛强度（或疼痛频率，如适用）。次要结局包括睡眠质量。其他疼痛相关结局和不良事件（adverse events）在无法定量合并时进行叙述性综合；(5) 研究设计：随机对照试验，包括平行组和交叉设计。对于交叉设计RCT，优先分析第一周期数据。排除标准包括：参与者疼痛由严重系统性疾病、主要精神疾病或其他可干扰结局评估的中枢神经系统疾病引起，或研究涉及神经病理性疼痛状况（如偏头痛、糖尿病神经病变、三叉神经痛或卒中后疼痛）；干预为其他神经调控技术，或tACS与其他主动脑刺激技术联合；未包含适当对照；未报告可提取的结局数据；非RCT、会议摘要、综述、编辑评论、方案、病例报告或动物研究。排除tACS与其他主动神经调控技术联合的研究，因为无法分离tACS的独立效应。若tACS与非神经调控共同干预（如物理治疗）联合，且共同干预在干预组和对照组中同等实施，则此类研究符合条件，可评估tACS的组间效应。
2.3. 研究选择与数据提取
使用EndNote 20（Clarivate PLC, 英国泽西岛）和手动检查删除重复记录。随后，两名评审员独立筛选剩余记录（标题和摘要），对潜在符合条件者进行全文审查。仅在两评审员达成共识后，研究才被纳入系统评价和荟萃分析。两名评审员独立提取数据，包括基本研究详情（作者、发表年份、所属机构）、参与者人口学特征、临床诊断、结局测量和副作用。选择或提取过程中的任何分歧通过第三评审员仲裁解决。
2.4. 质量评估
使用针对平行组试验和交叉试验的Cochrane偏倚风险工具（Cochrane Risk of Bias tool）评估纳入研究的偏倚风险。评估侧重于标准方法学领域，如随机化、盲法、结局评估和选择性报告；对于交叉试验，还专门检查了携带效应（carry-over effect）的风险。为确定证据确定性，采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations, GRADE）框架。每个结局的证据等级被评定为高、中、低或极低。评级基于研究设计、效应量、混杂因素和研究间异质性等考虑。
2.5. 统计方法
使用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及其95%置信区间（confidence interval, CI）作为连续结局的效应量指标，显著性水平设为p < 0.05。使用I2统计量和Cochran's Q检验评估统计异质性，I2 > 50%或Q检验p < 0.10表示显著异质性。采用随机效应模型（random-effects model）以应对预期显著异质性；否则使用固定效应模型（fixed-effects model）。所有统计分析使用Stata 18.0版（StataCorp, 美国德克萨斯州）进行。
3. 结果
从数据库和其他来源（包括参考文献列表）共识别出707条记录。去除74篇重复后，633条记录通过标题和摘要筛选，排除576篇文章。剩余57项研究进入全文审查以评估资格。最终纳入六项随机对照试验，研究tACS对疼痛患者的效果，并进行荟萃分析。详细筛选流程见图1。
3.1. 纳入研究的特征
定制表格（表1）显示了六项纳入研究的特征，包括研究设计类型、地点、参与者年龄和性别、诊断、干预类型、结局测量、评估时间点、副作用和退出率。发表年份从2003年到2022年，研究地点主要为大学实验室或附属医院。三项研究采用交叉设计。共纳入232名参与者，年龄主要集中在中年范围。报告的最宽年龄范围为13至82岁。三项研究中女性参与者占比超过70%。表2显示了实验组和对照组干预方案的特征。所有对照组均使用假刺激或安慰剂刺激。干预组的电流强度大多约为1 mA。每次治疗持续时间从15至40分钟，多数为30分钟或40分钟。总治疗持续时间通常为2至4周。电极的类型、数量和放置位置因具体疼痛诊断而异。
3.2. 主要结局
所有六项纳入研究均报告了tACS干预后疼痛严重程度的改善。评估工具包括视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）、压力痛阈（Pressure Pain Threshold, PPT）以及特定量表中的疼痛相关条目，如国防和退伍军人疼痛评定量表（Defense and Veterans Pain Rating Scale, DVPRS）。其中五项研究的疼痛结局可提取进行荟萃分析。如图2所示，合并分析显示，与对照组相比，tACS可带来统计上显著的疼痛改善（SMD = -0.355, 95% CI: -0.625至-0.084, p = 0.010）。未观察到显著统计异质性（I2 = 28.7%, p = 0.230）。留一法敏感性分析显示，没有单篇研究对疼痛合并效应估计造成不成比例的影响。鉴于Gabis等人（2009）的研究纳入了混合参与者人群，包括慢性下背痛、颈痛和头痛（包括偏头痛）患者，进行了排除该研究的额外敏感性分析。排除后，合并效应量减小（SMD = -0.204, 95% CI: -0.606至0.199），总体效应不再具有统计显著性（p = 0.321），异质性略有增加（I2从28.7%增至35.1%）。对主要疼痛结局进行的Egger检验未显示显著不对称性（t = 0.12, p = 0.915），但受纳入研究数量少的限制，该评估的可靠性有限。
3.3. 睡眠质量
两项纳入研究将睡眠质量作为结局指标，分别使用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）和疼痛相关睡眠干扰条目。合并荟萃分析未显示tACS组与对照组在睡眠质量上存在统计显著差异（SMD = 0.004, 95% CI: -0.310至0.317, p = 0.982），且无异质性证据（I2 = 0.0%, p = 0.665）（图3）。由于可用研究数量有限且睡眠评估方法存在差异，该发现应谨慎解读。由于仅纳入两项研究，未进行留一法敏感性分析和Egger检验。
3.4. 副作用
与tACS相关的副作用主要包括短暂且轻微的局部感觉和全身症状。最常见的是疲劳和各种头皮感觉（如刺痛、刺感和瘙痒）。两项研究的结果表明，这些副作用的发生率和性质与假对照组报告的无显著差异。两项研究特别指出微小且快速消退的影响，如轻微皮肤发红（20分钟内消退）和短暂头晕或头痛（约5%患者出现）在治疗期间或治疗后不久。两项研究未提及或评估副作用。
3.5. 质量评估结果
六项纳入研究中，三项为平行组对照试验（使用标准偏倚风险工具评估），三项为交叉试验（使用交叉试验偏倚风险工具评估）。偏倚风险评估结果见补充文件S2。关于“分配隐藏”（平行组偏倚风险工具中的一项），仅一项研究报告在初始阶段使用了隐藏策略；其余五项未具体说明。对于结局评估的盲法，仅一项研究被评为“低风险”，其余五项被评为“不清楚”。在“不完整结局数据”项目上，一项研究被判断为“高风险”，其余五项为“低风险”。选择性报告在六项研究中的两项中为“不清楚”，所有研究在其他偏倚方面均为“不清楚”。根据GRADE评估，疼痛和睡眠质量结局的证据确定性被评定为低，原因是总样本量有限（少于400名参与者）以及纳入研究间的临床异质性。
4. 讨论
本系统评价与荟萃分析评估了tACS对肌肉骨骼疼痛的疗效和安全性。合并分析提示，与对照干预相比，tACS可能提供适度的镇痛益处（SMD = -0.355, 95% CI: -0.625至-0.084, p = 0.010），但该发现应谨慎解读，因为效应在敏感性分析中对排除一项研究敏感。因此，当前证据尚不足以支持关于tACS镇痛疗效的明确结论。对于次要结局，tACS组与对照组在睡眠质量上未观察到统计显著差异（SMD = 0.004, 95% CI: -0.310至0.317, p = 0.982）。在安全性方面，tACS相关的不良反应通常轻微且短暂，两项研究未发现不良事件与假刺激相比有显著差异。然而，这些发现应谨慎解读，因为不良事件的报告在各研究中不一致，且两项纳入研究未报告或评估副作用。所有结局的证据确定性均被评定为低，主要原因是样本量有限和纳入研究间的临床异质性。越来越多的证据表明，肌肉骨骼疼痛不仅是外周现象，还与中枢神经系统的改变密切相关，包括感觉运动皮层的功能重组和中枢敏化，以及涉及认知、情绪和睡眠调节的脑区功能障碍。这些中枢改变不仅可能导致疼痛的持续和放大，还可能导致更广泛的功能障碍，如运动控制减弱和睡眠质量差。因此，针对中枢机制的干预逐渐成为肌肉骨骼疼痛管理的关键组成部分。在此背景下，tACS可能通过调节振荡活动（如初级运动皮层）来减轻疼痛，从而恢复正常的体感整合并增强下行抑制通路。合并分析显示tACS具有适度的镇痛效果（SMD = -0.355）且统计异质性低（I2 = 28.7%）。然而，额外敏感性分析表明该发现对排除一项研究不稳健，提示当前证据应谨慎解读。尽管这些发现表明tACS可能作为肌肉骨骼疼痛的靶向神经调控干预具有潜力，但仍需更大规模、更同质的RCT来确认其疗效。未来研究还应探讨tACS的镇痛效果是否具有频率特异性，特别是关于α和β振荡，这两者在疼痛调节和感觉运动整合中具有不同作用。值得注意的是，一项纳入研究纳入混合疼痛人群，包括头痛（如偏头痛）患者，而其余研究聚焦于肌肉骨骼疼痛。此前证据提示tACS可能有助于终止偏头痛发作并减轻发作期间的疼痛严重程度。然而，鉴于证据有限且可用研究人群混杂，tACS对神经病理性疼痛状况的疗效仍不确定，需要进一步高质量RCT。tACS对睡眠质量未观察到显著益处。但该发现应谨慎解读，因为它仅基于两项使用不同睡眠结局测量的研究，这可能限制了合并结果的可比性。此外，这两项研究均实施了相对较短的干预期（2-4周），可能不足以检测睡眠质量的改善。鉴于疼痛与睡眠之间的双向关系，睡眠相关益处可能需要更长的治疗持续时间或随访才能显现。刺激参数的变异性以及基线睡眠障碍的差异也可能进一步导致结论不明确。因此，需要更多设计良好的RCT，使用标准化的睡眠结局测量和更长的干预持续时间，以阐明tACS对睡眠质量的影响。
5. 局限性
应承认若干局限性。首先，由于研究数量少、样本量有限以及纳入试验的方法学局限性，证据确定性低。其次，研究数量有限和肌肉骨骼疼痛人群的临床异质性阻碍了亚组分析和荟萃回归。此外，敏感性分析显示，疼痛合并估计值对排除一项混合疼痛人群的研究不稳健，表明当前证据应谨慎解读。第三，次要结局仍不确定，因为仅有两项研究使用不同结局测量评估了睡眠质量，而不良事件报告不一致且缺乏标准化安全性评估。最后，相对较短的干预和随访持续时间可能限制了检测tACS长期效应的能力。
6. 结论
本系统评价与荟萃分析提示，tACS可能对肌肉骨骼疼痛提供适度的镇痛益处，但当前证据有限且尚不足以支持明确结论。关于其对睡眠质量影响的证据也不充分。据研究人员所知，这是首项评估tACS对肌肉骨骼疼痛疗效和安全性的系统评价与荟萃分析。鉴于证据确定性低、可用研究数量有限以及方法学局限性，这些发现应谨慎解读。未来需要大规模、设计良好的RCT，采用疾病特异性刺激方案、标准化结局测量和更长的随访，以确认tACS的疗效和长期临床有效性。
