二甲双胍对成人结核病患者中利福平、异烟肼和吡嗪酰胺药代动力学的影响

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：The effect of metformin on the pharmacokinetics of rifampicin, isoniazid, and pyrazinamide in adults with tuberculosis

　　

二甲双胍正在被研究作为结核病（TB）的辅助宿主导向治疗（HDT），其可能与一线抗TB治疗发生相互作用。研究人员使用群体药代动力学（population pharmacokinetic, PopPK）模型评估二甲双胍是否改变无糖尿病的HIV/TB合并感染成人中一线抗TB药物的药代动力学。研究人员从一项随机临床试验中纳入开始HIV相关TB治疗的成人，该试验评估辅助二甲双胍（500 mg每日两次至第12周）的效果，并研究了利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的药代动力学。未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的参与者在8周内开始基于多替拉韦（dolutegravir, DTG）的ART。第5周进行密集和半密集采样；浓度-时间数据通过非线性混合效应模型（non-linear mixed-effects modeling, NLMEM）进行分析。分析了78名个体的数据（43名接受二甲双胍，中位体重60.8 kg，62.8%为男性，79.5%接受ART）。利福平和吡嗪酰胺由一室模型描述，具有线性消除；典型清除率分别为15.8 L/h（95% CI: 13.5–18.7）和3.88 L/h（95% CI: 3.54–4.08）。异烟肼遵循二室模型，并采用混合模型处理乙酰化状态；慢乙酰化者的清除率为10.5 L/h（95% CI: 9.44–11.9），快/中乙酰化者为28.8 L/h（95% CI: 25.6–31.0）。二甲双胍使异烟肼生物利用度降低15.6%（95% CI: 4.45–26.4%, P < 0.009），利福平生物利用度降低24.0%（95% CI: 7.83–36.3%, P < 0.007），分别使0–24小时曲线下面积（AUC_0–24h）从18.2降至15.6 mg·h/L，以及从35.9降至27.1 mg·h/L。未检测到对吡嗪酰胺的显著影响。研究人员发现，接受二甲双胍的非糖尿病患者具有较低的异烟肼和利福平生物利用度。降低的利福平暴露可能具有临床相关性；模拟表明，这可通过额外给予150 mg利福平剂量来抵消。该研究在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT04930744。

**研究背景与问题**
结核病（Tuberculosis, TB）仍是低中收入国家发病率和死亡率的主要病因，尤其在HIV相关TB高发地区。糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）显著增加TB易感性，并加速向活动性疾病的进展，导致大量患者需同时接受降糖治疗和一线抗TB治疗。二甲双胍（Metformin）被世界卫生组织列为2型糖尿病的一线标准治疗，同时因其免疫调节作用（如增强吞噬作用和活性氧产生）正被研究作为TB的辅助宿主导向治疗。然而，关于二甲双胍与一线抗TB药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺）之间的药代动力学相互作用数据极为有限。既往研究多聚焦于利福平对二甲双胍药代动力学的影响，而较少评估相互效应。此外，多项研究报道糖尿病患者中一线抗TB药物暴露降低，但未区分糖尿病本身与二甲双胍共给药的独立效应，导致混杂。因此，明确二甲双胍是否改变一线抗TB药物药代动力学及是否需要剂量调整，是亟待解决的关键知识空白。

**研究内容与结论**
本研究嵌套于METHOD试验（IIa期随机开放标签临床试验），评估二甲双胍对HIV/TB合并感染非糖尿病成人中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺药代动力学的影响。采用群体药代动力学模型分析，发现二甲双胍使异烟肼生物利用度降低15.6%，利福平生物利用度降低24.0%，但对吡嗪酰胺无显著影响。模拟表明，额外给予150 mg利福平可抵消此相互作用。该研究发表于《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》，为临床调整利福平剂量提供了依据，并提示异烟肼的降低幅度相对较小，因NAT2乙酰化表型仍是主要决定因素。

**关键技术方法**
1. **研究设计与样本**：基于METHOD试验（IIa期随机开放标签），纳入78名HIV/TB合并感染非糖尿病成人（南非来源），随机分配至二甲双胍组（500 mg每日两次至第12周）或对照组。
2. **药代动力学采样与测定**：第5周进行密集或半密集采血（0–10h），采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆药物浓度。
3. **群体药代动力学建模**：使用NONMEM 7.5.1进行非线性混合效应模型（NLMEM）分析，包括一室/二室模型、混合模型处理异烟肼乙酰化表型（NAT2）、协变量筛选（二甲双胍、ART状态等）。
4. **模拟分析**：基于最终模型，利用NHANES数据库生成虚拟人群，模拟不同给药方案下的暴露差异。

**研究结果**
**研究数据（Study data）**
共78名参与者（62.8%男性），43名接受二甲双胍，中位体重60.8 kg，79.5%接受ART。第5周药代动力学采样共获得948份样本，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺低于定量下限的比例分别为21.5%、23.2%和1.6%。

**群体药代动力学模型（Population pharmacokinetic models）**
- **异烟肼**：二室模型（含肝首过效应），混合模型区分NAT2乙酰化表型（快/中乙酰化者占69.5%，慢乙酰化者占30.5%），清除率分别为28.8 L/h和10.5 L/h（基于去脂体重45 kg）。二甲双胍使异烟肼生物利用度降低15.6%（95% CI: 4.45–26.4%, P<0.01）。
- **利福平**：一室模型，清除率15.8 L/h。二甲双胍使利福平生物利用度降低24.0%（95% CI: 7.83–36.3%, P<0.01），几何均值AUC_0–24h从35.9 mg·h/L降至27.1 mg·h/L。
- **吡嗪酰胺**：一室模型（含四个转运室吸收），清除率3.88 L/h。未发现二甲双胍对生物利用度的显著影响，吸收速率效应未通过后向剔除标准。

**模拟（Simulations）**
模拟显示，在典型个体（去脂体重45 kg）中，二甲双胍共给药时利福平和异烟肼的稳态暴露降低。额外给予150 mg利福平可有效抵消此相互作用，使暴露恢复至参考范围。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究发现与METRIF试验等结果一致，支持二甲双胍通过胃肠机制（如肠道动力、胆汁酸处理、肠道菌群调节）影响吸收，而非特定药物相互作用。此外，二甲双胍可能通过调节转运体（如MATE1）表达影响药物暴露。尽管异烟肼暴露降低，但NAT2表型是更主要决定因素；利福平降低幅度较大，但可通过增加150 mg剂量弥补。研究局限性包括：非交叉设计、二甲双胍剂量较低、未评估时间依赖性。未来需交叉研究、更高剂量研究及在糖尿病患者中验证。

**结论翻译**
综上所述，研究人员的群体药代动力学分析揭示，在TB/HIV合并感染成人中，二甲双胍共给药与利福平和异烟肼的口服生物利用度降低相关，而对吡嗪酰胺暴露无影响。模拟表明，在二甲双胍共给药期间，额外给予150 mg利福平可抵消此相互作用。