《Current Developments in Nutrition》：Metabolic phenotyping identifies responders to sustainable healthy diets: analysis from the MyPlanetDiet randomised controlled trial
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摘要背景：理解个体间变异对于制定改善健康的策略至关重要。代谢表型影响个体对饮食变化的反应。虽然已有文献探讨了代谢表型之间对饮食干预的反应差异，但尚未有研究考虑可持续健康饮食。目的：本研究利用MyPlanetDiet随机对照试验进行探索性、假设生成性、事后二次分
摘要背景：理解个体间变异对于制定改善健康的策略至关重要。代谢表型影响个体对饮食变化的反应。虽然已有文献探讨了代谢表型之间对饮食干预的反应差异，但尚未有研究考虑可持续健康饮食。目的：本研究利用MyPlanetDiet随机对照试验进行探索性、假设生成性、事后二次分析，以检查亚组对可持续健康饮食的反应。目标是识别MyPlanetDiet样本群体中的代谢表型亚组（MPs），并检查MPs是否对饮食变化有不同的反应。方法：MyPlanetDiet研究是一项为期12周的随机对照试验，测试更可持续健康饮食建议相对于基于食物膳食指南建议的影响。在基线和终点收集膳食评估、空腹血清样本和人体测量数据。通过K均值聚类分析基线血清代谢健康标志物来识别MPs。使用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和协方差分析（ANCOVA）比较MPs之间的代谢组学特征、膳食摄入量以及代谢健康随时间的变化。结果：尽管基线膳食摄入量相似，但研究人员识别出三个具有显著不同代谢组学特征的MPs。MP1被归类为代谢最不健康的，MP2主要为女性，人体测量值最低且总胆固醇高，MP3最年轻且血脂浓度最健康。MPs之间总胆固醇（p=0.001）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，p<0.001）、甘油三酯（TAGs，p=0.002）和C反应蛋白（CRP，p=0.043）存在显著的时间*组别交互作用。在MP1（5.92±0.88 mmol/L降至5.74±0.83 mmol/L，p=0.006）和MP2（5.81±0.86 mmol/L降至5.64±0.94 mmol/L，p=0.018）中观察到总胆固醇显著下降，但在MP3中未观察到显著差异（p=0.146）。水果、蔬菜和全谷物摄入量的增加与MP1和MP2中总胆固醇的下降相关（均p<0.05）。结论：代谢表型分析显示了个体对饮食变化代谢反应的个体间变异。代谢表型分析可作为指导个性化营养策略以改善饮食和代谢健康的有价值工具。临床试验注册号：于2022年2月21日在ClinicalTrials.gov注册，注册ID：NCT05253547（https://clinicaltrials.gov/study/NCT05253547）
**论文解读：代谢表型分析在可持续健康饮食干预中的个体化营养应用——基于MyPlanetDiet随机对照试验的探索性分析**
**研究背景、问题与目的**
在营养科学领域，提高膳食质量与降低慢性病风险和死亡率密切相关。然而，随机对照试验（RCTs）中，提高膳食质量对健康标志物（如血脂、人体测量指标或血压）的影响结果不一。个体间变异和代谢反应受个体代谢表型（Metabolic Phenotype）的调控，代谢表型由遗传、环境、肠道微生物组、年龄、性别、饮食和体成分等因素共同塑造。既往研究已表明，基于代谢表型的个性化营养（Personalised Nutrition）反馈系统是改善健康的有前景策略，例如通过分组提供针对性的降胆固醇饮食建议。然而，当前营养科学必须考虑食品系统的环境影响，可持续健康饮食（Sustainable Healthy Diets）的推广刻不容缓。但截至目前，尚无已发表的干预研究采用代谢表型方法来支持向更可持续健康饮食的过渡。MyPlanetDiet随机对照试验为探究这一问题提供了机会。该试验旨在测试个性化可持续健康饮食建议相对于基于健康膳食指南的个性化建议对饮食相关温室气体排放和膳食质量的影响。本研究作为一项探索性、假设生成性、概念验证的事后二次分析，目标是在MyPlanetDiet队列中识别代谢表型亚组（MPs），并检验这些MPs对饮食变化的反应是否存在差异，从而为未来基于代谢表型的个性化可持续健康饮食干预提供依据。该论文发表于《Current Developments in Nutrition》。
**关键技术与方法**
本研究采用的主要关键技术方法包括：（1）利用MyPlanetDiet随机对照试验数据，该试验为期12周，单盲平行设计，招募了来自爱尔兰岛三所大学（都柏林大学学院、科克大学学院、贝尔法斯特女王大学）的345名健康成年人（18-64岁，基线时自报每周摄入牛肉或羊肉≥3次），随机分配至个性化可持续健康饮食建议组（干预组）或基于健康膳食指南的个性化建议组（对照组）。（2）膳食评估使用经过验证的在线24小时回忆工具Foodbook24，在基线和终点（第12周）进行三次非连续日回忆。（3）代谢健康数据采集包括空腹人体测量、临床测量和血清样本，血清样本在Mater Misericordiae大学医院（MMUH）使用Alinity c临床化学分析仪测定总胆固醇（total-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TAGs）、葡萄糖、胰岛素和C反应蛋白（CRP）。（4）靶向代谢组学分析在都柏林大学学院Conway生物分子与生物医学研究所进行，使用Biocrates AbsoluteIDQ? p180试剂盒，通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）和流动注射分析-串联质谱（FIA-MS/MS）鉴定和定量了131种代谢物。（5）通过K均值聚类分析，基于基线total-C、HDL-C、TAGs和葡萄糖的Z分数来识别代谢表型亚组（MPs）。（6）使用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）比较MPs间的代谢组学特征，并采用双因素混合协方差分析（ANCOVA）比较MPs间代谢健康标志物随时间的变化。
**研究结果**
**3.1 参与者特征**
所有具有基线代谢健康标志物的345名参与者均被纳入分析。通过K均值聚类识别出三个MPs：MP1（n=86）被归类为代谢最不健康，具有最高的total-C（5.87±0.90 mmol/L）、TAGs（1.98±0.54 mmol/L）、LDL-C（3.84±0.85 mmol/L）、葡萄糖（5.47±0.59 mmol/L）、胰岛素（77.59±47.41 pmol/L）和CRP（3.42±3.73 mg/L），以及最高的人体测量值（BMI 31.05±4.82 kg/m2）。MP2（n=110）主要为女性（75.5%），具有最高的HDL-C（1.91±0.30 mmol/L）和最低的葡萄糖、胰岛素、CRP及人体测量值，但总胆固醇（5.82±0.85 mmol/L）和LDL-C（3.53±0.85 mmol/L）与MP1相似。MP3（n=149）最年轻（38.23±12.27岁），拥有最低的total-C（4.43±0.64 mmol/L）、TAGs（0.81±0.28 mmol/L）和LDL-C（2.69±0.62 mmol/L）。事后分析显示，MP1的BMI、体脂率、TAGs、葡萄糖、胰岛素、CRP、腰围和臀围均显著高于其他表型（均p<0.05）。
**3.2 代谢表型的代谢组学特征**
通过PLS-DA对MPs进行两两比较，发现MP1与MP3的模型预测能力最强（R2X=0.31，R2Y=0.55，Q2=0.49，p=0.001），交叉验证准确率82.1%。共有33个代谢物（VIP>1.2）区分MP1与MP2，32个区分MP1与MP3，40个区分MP2与MP3。在VIP得分前列的代谢物中，包括3种氨基酸、1种酰基肉碱、4种鞘磷脂（SM）和17种磷脂酰胆碱（PC）。其中，PC aa C38:3、PC aa C36:1和SM C16:0与两个模型相关，而PC aa C36:3与所有三个模型相关。MP1中支链氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸）、谷氨酸和酰基肉碱（C3）浓度最高，MP2中酰基-烷基磷脂酰胆碱（ae-PC）浓度最高，MP1中二酰基磷脂酰胆碱（aa-PC）浓度最高。
**3.3 平均每日食物组和营养素摄入量**
基线时，MPs之间的能量或食物组摄入量无显著差异，但酒精摄入量存在显著差异（p=0.005），MP1最高。MP1的碳水化合物供能比最高（46.05±7.62%），每公斤体重蛋白质摄入量最低（1.03±0.33 g/kg），脂肪供能比最低（35.28±6.20%），视黄醇摄入量最低（368.18±238.32 μg）（均p<0.05）。其他微量营养素无显著差异。
**3.4 代谢健康生物标志物的变化**
271名参与者提供了终点血样。双因素混合ANCOVA显示，total-C存在显著的时间效应（p=0.042）和时间*组别交互作用（p=0.001）。事后分析显示，MP1（平均差-0.19 mmol/L，95% CI: -0.33, -0.06，p=0.013，partial η2=0.02）和MP2（平均差-0.18 mmol/L，95% CI: -0.29, -0.08，p=0.001，partial η2=0.04）的total-C显著下降，而MP3无显著变化（p=0.146）。HDL-C存在显著的时间*组别交互作用（p<0.001），MP2中显著下降（平均差-0.07 mmol/L，p<0.001），MP3中显著上升（平均差0.03 mmol/L，p=0.029）。TAGs存在显著交互作用（p=0.002），MP1中显著下降（平均差-0.19 mmol/L，p=0.005），MP3中显著上升（平均差0.08 mmol/L，p=0.046）。CRP存在显著交互作用（p=0.043），MP1中显著下降（平均差-1.10 mg/L，p=0.018）。腰围随时间显著下降（p=0.047，平均差-0.71 cm）。
**食物组摄入量变化与代谢表型胆固醇反应的关系**
进一步分析显示，在反应性MPs（MP1和MP2）中，水果、蔬菜和全谷物摄入量增加最高的三分位数与total-C显著下降相关（MP1: p=0.004；MP2: p=0.006和p=0.028）。在MP1中，肉类摄入量减少最多的三分位数与total-C显著下降相关（p=0.002）；在MP2中，肉类摄入量中等减少与total-C显著下降相关（p=0.003）。在MP2中，乳制品摄入量增加与total-C显著下降相关（p=0.001），但在MP1中不显著。
**讨论与结论**
本研究首次在可持续健康饮食干预中应用代谢表型分析，成功识别出三个具有不同代谢健康特征、代谢组学特征和饮食反应性的MPs。尽管基线膳食摄入量相似，但MPs的代谢组学特征存在显著差异，这为理解疾病风险和代谢反应提供了新见解。研究发现，MP1和MP2（基线total-C和LDL-C较高、年龄较大）对饮食变化表现出积极的代谢反应，如total-C和CRP下降，而MP3（最年轻、血脂最健康）反应较弱。进一步分析表明，不同食物组（如水果蔬菜、全谷物、肉类和乳制品）的摄入量变化对total-C的影响因MPs而异，提示个性化饮食建议应考虑代谢表型特征。例如，高水果蔬菜和全谷物摄入增加对两个反应性MPs均有益，而减少肉类摄入对MP1更有效，增加乳制品摄入则对MP2更有效。这些发现证明了代谢表型分析在识别饮食干预应答者和非应答者方面的实用性，并为未来将代谢表型嵌入个性化可持续健康饮食框架奠定了基础。研究结论：K均值聚类使用四种常用生物标志物识别出三个不同的MPs，它们在基线临床化学和人体测量上显著不同，但平均每日食物组或营养素摄入量差异有限。MPs在基线代谢组学特征上显著不同，这为进一步阐明疾病风险和代谢反应的潜在机制提供了线索。改善代谢健康和构建更可持续的健康饮食是现代的关键挑战。通过代谢表型分析建立新型饮食建议具有潜力，可支持人类和地球健康。本分析表明，为更可持续健康饮食提供的个性化反馈在两个MPs中引发了积极的代谢反应，这是将代谢表型分析嵌入现有MyPlanetDiet个性化框架的第一步。未来研究应支持个体化，并利用新技术将多层个性化融入饮食建议。
