《Cytokine》：Translational perspectives of next-generation cytokine therapies for musculoskeletal disorders
编辑推荐：
摘要肌肉骨骼疾病是全球慢性疼痛和残疾的主要原因，而现有的药物治疗方法大多效果不佳或仅能缓解症状。越来越多的证据表明，肌肉骨骼疾病中的慢性炎症不仅源于过度的促炎信号传导，还与内源性抗炎及促修复机制的功能障碍有关。在此背景下，IL-34至IL-41这类细胞因子近年来被认定为调控免疫激
摘要
肌肉骨骼疾病是全球慢性疼痛和残疾的主要原因，而现有的药物治疗方法大多效果不佳或仅能缓解症状。越来越多的证据表明，肌肉骨骼疾病中的慢性炎症不仅源于过度的促炎信号传导，还与内源性抗炎及促修复机制的功能障碍有关。在此背景下，IL-34至IL-41这类细胞因子近年来被认定为调控免疫激活、组织重塑和组织再生的重要因子。本综述从机制角度分析了IL-34–IL-41在各类主要肌肉骨骼疾病发病机制中的作用，这些疾病包括炎症性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、椎间盘退变以及肌少症。这类细胞因子可进一步分为两类：IL-34、IL-36、IL-39和IL-40属于促炎或加剧炎症的因子，会促进巨噬细胞活化、破骨细胞生成以及自身免疫反应；而IL-35、IL-37、IL-38和IL-41则具有抗炎和促修复作用，能够抑制Th1/Th17介导的免疫反应，并促进调节性免疫细胞的形成。值得注意的是，IL-41还能将免疫调节与代谢调控及肌肉修复功能相结合。本文探讨了针对这类细胞因子的新兴转化策略，并分析了细胞因子冗余性、疾病异质性、患者分型以及安全性等方面的关键问题。总体而言，现有证据凸显了IL-34至IL-41这类细胞因子在肌肉骨骼疾病研究中的重要机制意义与应用价值。
引言
肌肉骨骼疾病会影响骨骼、关节和肌肉组织，会导致慢性疼痛和功能丧失，是全球范围内致残率最高、医疗成本最高的疾病之一[1]。其中，骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，以及骨质疏松症、椎间盘退行性疾病和肌少症是最为常见的肌肉骨骼疾病，随着人口老龄化，这类疾病的全球发病率预计还将显著上升[2]、[3]。然而，尽管经过数十年的研究，针对这些疾病的药物治疗仍然效果有限[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。低度炎症在上述肌肉骨骼疾病中的重要作用早已得到证实[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。不过，针对TNF、IL-1、IL-6、IL-17、NGF、VEGF及其受体的单克隆抗体的临床试验大多未能取得理想效果。许多患者对治疗没有反应，不良反应可能频繁且严重，治疗通常需要持续进行，而且临床获益往往短暂或有限[14]、[15]、[16]、[17]。
越来越多的证据表明，肌肉骨骼疾病中的炎症并非仅仅由过量的促炎细胞因子产生所致，还反映出内源性抗炎调控机制的功能障碍。有研究显示，关键的抗炎因子水平有所下降，包括IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）、IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ等[18]，这表明促炎与抗炎信号之间的失衡是肌肉骨骼疾病病理生理学的核心特征。实验性关节炎模型表明，抗炎细胞因子能够主动抑制IL-1β、IL-17A和TNFα的活性，诱导IL-1RA的表达，并促使巨噬细胞向抗炎的M2型分化[19]、[20]。然而，尽管有这样的机制依据，相关疗法的临床应用却极为有限：与大量研发但效果往往不佳的促炎细胞因子靶向疗法相比，抗炎细胞因子的临床研究十分匮乏[21]。
总体而言，这些研究结果凸显出迫切需要找到新的、基于明确机制且更为可靠的靶点，用于开发针对肌肉骨骼疾病炎症的疗法。在这一背景下，IL-34至IL-41这类白细胞介素被认作是位于免疫调控与组织重塑之间的重要细胞因子群。从转化医学的角度来看，IL-34、IL-36、IL-39和IL-40可归为肌肉骨骼疾病中的促炎或加剧炎症的细胞因子。这类白细胞介素会促进巨噬细胞活化、滑膜炎症、中性粒细胞的募集以及B细胞介导的自身免疫反应，进而导致关节破坏、脊柱炎症和慢性疼痛[22]、[23]、[24]、[25]、[26]。因此，最有效的应用方式是通过中和抗体或受体定向抑制剂来抑制这类因子。在炎症性皮肤病中，IL-36R阻断疗法已取得成功[27]，这一成果为将类似策略应用于炎症性肌肉骨骼疾病提供了有力依据。值得注意的是，选择性靶向这类细胞因子有望削弱致病性的免疫通路，同时保留宿主重要的防御机制。
相反，IL-35、IL-37、IL-38和IL-41属于抗炎和促修复型白细胞介素，在肌肉骨骼疾病的治疗应用方面具有巨大潜力。这类细胞因子能够抑制Th1/Th17介导的炎症，限制先天免疫的过度激活，并促进调节性免疫细胞的形成[23]、[28]。此外，IL-41还具有独特的优势，它能够将免疫调节与代谢调控及肌肉修复功能结合起来，因此特别适合用于治疗那些以慢性炎症、组织退变和修复功能障碍为特征的疾病，比如肌少症[29]。通过重组细胞因子输注、受体激动剂或基因疗法等方式增强这些免疫通路的功能，或许能够真正恢复免疫平衡，而不仅仅是单纯抑制炎症。
综合现有证据来看，IL-34–IL-41细胞因子家族构成一个双向免疫调节网络，可通过双重策略用于治疗肌肉骨骼疾病：一方面抑制致病的促炎信号传导，另一方面增强内源性的抗炎和修复途径。这一理念与精准免疫学的发展思路相契合，也为开发基于机制的新一代肌肉骨骼疾病干预措施提供了理论基础。正是为了验证这一假设，才有了本综述的撰写。
章节节选
IL-34
IL-34是在2008年根据其能够结合巨噬细胞集落刺激因子受体（即集落刺激因子-1受体CSF-1R）的特性而被发现的[30]。IL-34在人体的多个器官中持续表达，包括大脑、心脏、肝脏、脾脏、胸腺、肾脏和肠道。在蛋白质水平上，IL-34在大脑和皮肤中的表达最为丰富，分别主要由神经元和角质形成细胞产生[31]。其表达可被促炎因素所诱导
IL-35
IL-35是一种由p35亚基和EBI3（爱泼斯坦-巴尔病毒诱导基因3）亚基组成的异二聚体细胞因子，于2007年被发现[144]、[145]。IL-35属于IL-12细胞因子家族，该家族还包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-39。该家族中的每个成员都由独特的α亚基和β亚基组合构成：p35/p40（IL-12）、p19/p40（IL-23）、p28/EBI3（IL-27）、p35/EBI3（IL-35）以及p19/EBI3（IL-39）[146]。IL-12家族细胞因子的信号传导是通过异二聚体受体复合物来实现的。
结论
总体而言，现有证据表明，IL-34至IL-41这类细胞因子构成了一条新兴的免疫轴，在肌肉骨骼疾病的机制研究和临床应用方面都具有重要的意义。如图8所示，这类细胞因子似乎形成了一个双向调节网络，能够影响巨噬细胞的极化、破骨细胞的生成、T细胞的分化、间质细胞的活化以及组织修复过程。这些过程是炎症性关节病发病机制的核心环节
CRediT作者贡献说明
Alexander Kalinkovich： 文章撰写——初稿、验证、概念设计。Gregory Livshits： 文章撰写——初稿、验证、监督、概念设计。
资金支持说明
本研究得到了以色列科学基金会（资助编号#2054/19）以及阿里尔大学研究与开发部门（资助编号#RA2000000457）对GL的资助。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
Alexander Kalinkovich|Gregory Livshits
以色列特拉维夫大学格雷医学与健康科学学院解剖学与人类学系，特拉维夫6927846
